周術期のアレルギー反応

12月 27, 2021
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更新しました。 2019年3月
更新されました。 2013年5月
初出。 2007年10月
レビュー済み Mario Sánchez-Borges, MD

Mertes Paul Michel, MD, PhD. Pôle Anesthésie, Réanimations Chirurgicales, SAMU, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France (Prof. Mertes is the Corresponding Author)

Demolyパスカル、MD、PhD. モンペリエ大学病院、Département de Pneumologie, INSERM U657, Hôpital Arnaud de Villeneuve, France

Stenger Rodolphe, Strasbourg大学病院、 Service d’Allergologie, Nouvel Hôpital Civil, France

麻酔は薬理学上ユニークな状況を示している。 この間、患者は麻酔薬、鎮痛剤、抗生物質、防腐剤、血液製剤、ヘパリン、ポリペプチド、血管内容量拡張剤などの複数の異物にさらされ、これらは直ちに過敏反応やアナフィラキシーを引き起こす可能性があります。

先制的な治療戦略が存在しないため、これらの反応を迅速に認識し治療するための臨床医の警戒と、原因物質を特定し再発を予防するためのアレルギー学的調査の両方が非常に重要である。

Epidemiology

即時型過敏反応は免疫媒介性（アレルギー性）または非免疫性（疑似アレルギー性またはアナフィラクトイド反応）1であります。 麻酔科診療における罹患および死亡の最も一般的な原因の1つとして認識されている。

これらの反応の発生率については、おそらく臨床診療および報告システムの違いを反映して、国によっていくつかの違いが報告されているが、複数の環境要因の影響も考えられる2,3。

それでも、フランス、イギリス、ニュージーランド、オーストラリア、デンマーク、ノルウェーで実施された即時型過敏反応の系統的な臨床的・生物学的調査の長期的方針により、これらの反応の疫学について比較的一貫した見解が得られています。

あらゆるメカニズムによる即時型過敏性反応の推定発生率は、麻酔薬1,250～10,000回に1回の割合である4。

ほとんどのシリーズにおいて、アレルギー性反応は周術期に観察される過敏性反応の60%以上を占めている。 最近、フランスの3つの異なるデータベースを組み合わせて、capture-recapture法を用いて、麻酔中に発生した即時型IgE介在性アレルギー反応の発生率を、性、年齢、原因物質によって層別して、全国ベースで推定することが可能になった。 この報告により、即時型過敏症はほとんど報告されていないという一般的な見解が確認され、アレルギー反応の発生率は100万回の手術あたり100.6人と推定されました5。 また、通常、女性の方が有意に多く、推定発生率は154.9（117.2-193.1）に達しています。

PATHOPHYSIOLOGY

IgE-mediated anaphylaxis

Structure-activity studies designed to explore the molecular basis of specific IgE binding of neuromuscular blocking agents, established that quaternary and tertiary ammonium ion was the main component of the allergenic sites on the reactive drugs 8.また、予想死亡率は3～9%ですが、全病的状況はまだ不明です。

しかし、異なるNMBAsでアレルギー反応のリスクに関して違いが観察されています。 また、異なる薬剤間の交差感作は、神経筋遮断薬に対するアレルギー患者の60～70%の間で、一定ではないが頻繁に起こることが報告されている。 交差反応性のパターンは、患者によってかなり異なります。 すべてのNMBAに対する交差反応は比較的まれですが、ベンジルイソキノリン由来の神経筋遮断薬よりもアミノステロイド系の神経筋遮断薬でより頻繁に起こるようです4、9。

これらの違いを説明するために、アンモニウムイオン間のチェーンの柔軟性と置換アンモニウムイオン間の距離がIgE介在反応の誘発段階で重要であるかもしれないと提案されています。 サクシニルコリンのような柔軟な分子は、より剛直な分子よりも感作細胞を刺激する力が強いと考えられていた。 もう一つの可能な仮説は、抗原決定基が分子の隣接部分にまで及んでいるのではないかということである。 IgE抗体はアンモニウム基以外の構造にも相補的に作用する可能性がある。

これはロクロニウムやアルクロニウムに存在するプロペニルアンモニウム基の場合である4、9。 アンモニウム以外のエピトープが、他の全身麻酔薬に対するIgE介在性アナフィラキシーに関与していることが示唆されている。 チオペントンの分子には、2つの抗原決定基が同定されています。 これらは、ピリミジン環核の5位に結合した2級ペンチル基とエチル基、およびその反対側のチオール領域である。 チオペントン反応性IgEは、筋弛緩剤にアレルギーのある被験者の血清中に見出されているが、チオペントンには見出されていない。 プロポフォールの抗原性決定基は2つのイソプロピル基である。 モルヒネの抗原性は、N-原子に結合したメチル基と、炭素数6に水酸基を持つシクロヘキセニル環からなる。 モルヒネ、コデインおよび他の麻薬との交差反応が報告されている。

非アレルギー性アナフィラキシー

非免疫介在反応の正確なメカニズムはまだ確定していない。 通常は、マスト細胞や好塩基球が薬理学的に直接刺激され、炎症性メディエーターが放出されるためと考えられている。 しかし、他のメカニズムが関与している可能性もある10,11。 非アレルギー性アナフィラキシーは、免疫学的メカニズムを伴わないため、原因となる物質との接触は必要ない。 非特異的なヒスタミンの放出は、アトピー性疾患の存在や製品の注入速度によって促進されることがある。

CLINICAL MANIFESTATIONS

臨床症状は、患者によって強さが著しく異なる（表1）。 反応の発現および重症度は、メディエーターの特異的な最終臓器作用に関連している。 免疫反応か非免疫反応かの区別は、臨床的な理由だけではできない。 表1：即時型過敏症反応の重症度分類

アナフィラキシー反応は一般的に皮膚、循環器、呼吸器、および消化器、中枢神経、泌尿器などほぼすべての器官を侵す。 しかし、これらの特徴は単一の症状として起こることもある。 したがって、単一の臨床症状（気管支痙攣、頻脈など）に限定されたアナフィラキシー反応は、他の多くの病態が同一の臨床症状を示す可能性があるため、容易に誤診される可能性がある。 このような状況下で、適切なアレルギー学的評価がなされない場合、その後の再曝露は深刻な、あるいは致死的な結果をもたらす可能性がある。

反応の重症度および治療に対する反応性は多岐にわたる。 治療の基本は、エピネフリンと輸液療法である12。 グレードIの反応では、特別な治療を行わなくても自然に改善することがあります。 エピネフリンと輸液による初期蘇生がうまくいかない場合、ノルアドレナリン、バソプレシン、メチレンブルー、グルカゴンなどの多様な血管拡張薬や強心薬の使用が提案されている13。

最近のいくつかの症例報告では、ロクロニウムによる神経筋遮断の迅速な反転に使用される化学的に修飾されたガンマ-シクロデキストリンであるスガマデックスの投与が、ロクロニウムによるアナフィラキシーを軽減するのに有用であることが示唆されている14, 15. しかし、アレルゲン結合剤がアナフィラキシーの免疫学的カスケードを抑制する可能性に対して、いくつかの理論的、実験的な異論が提起されている16-18. それどころか、スガマデックスのアレルギー反応も報告されている19。

スガマデックスの有効性がさらに確認されれば、難治性アナフィラキシーの症例における新しい治療アプローチとして、他のアレルゲン性薬剤のカプセル化および除去の可能性を検討する必要がある。

責任物質

IgE介在性アナフィラキシーの責任物質

周術期に使用するすべての薬剤が関与している可能性がある。 神経筋遮断薬（NMBAs）は、50～70%と最も頻繁に原因となる物質である2。 NMBAのうち、重要性の高い順に、サキサメトニウム、ベクロニウム、アトラクリウム、パンクロニウム、ロクロニウム、ミバクリウム、シサトラクリウムが原因となっています。 NMBAsに曝露された被験者の数で観察された反応の数を表すと、薬剤は3つのグループに分けることができる：サキサメトニウムやロクロニウムなどのアレルギー反応の高い頻度に関連するもの、ベクロニウムやパンクロニウムなどのアレルギーの中程度の頻度に関連するもの、アトラクリウム、ミバクリウム、シサトラクリウムなどのアレルギーの低い頻度に関連するものである。

ラテックスに対するアレルギー反応の頻度は、各施設で適用されている地域の予防方針に大きく依存する。 抗生物質による反応は、一般人口におけるこれらの薬剤に対するアレルギーの有病率の増加と、周術期の抗生物質予防における使用の増加を反映して、過去10年間に急速に増加している。 催眠剤、オピオイド、コロイド、アプロチニン、プロタミンが原因となることはあまりありませんが、染料、クロルヘキシジンが原因となる症例が頻繁に報告されるようになってきました。 非アレルギー性アナフィラキシーの原因物質

特異的な検査法がないため、非IgE介在反応の原因物質を決定的に特定することは困難である。 NMBAのうち、アトラクリウムとミバクリウムはヒスタミン放出薬であるが、シサトラクリウムは通常投与される量では実質的にヒスタミン放出作用はないように思われる。 チオペンタール、モルヒネ、バンコマイシンは、急速な高濃度の注入に反応して、非特異的なヒスタミン放出が観察されている。

リスク要因

性別と年齢

すべてのシリーズで、かなり女性が優位であると報告されている。 しかし、小児では、様々な原因物質が成人患者のものと大きく異なり、性比は15であった。 このことは，成人の女性優位性を説明する非常に魅力的な仮説を提供するものである。 思春期以前の性別によるアレルギー反応と非アレルギー反応の発生率はほぼ同じであることから、思春期以降の女性に見られる低分子化合物に対する即時型過敏反応の増加には、性ホルモンの役割が強く示唆される

アトピー

麻酔中のアナフィラキシーショックに関する初期の研究でアトピー患者が多く見られたことから、筋弛緩剤に対する感作の危険因子として長く考えられている。 しかし、特異的な免疫学的検査を用いて危険因子としてのアトピーを調査したところ、アトピーは筋弛緩薬感受性の有意な危険因子ではないようである。 しかし、アトピー患者の好塩基球はヒスタミンをより容易に放出することを念頭に置く必要がある。 したがって、既知のヒスタミン放出性薬物を投与する場合には、ヒスタミン放出の危険因子となりうる。 また、草花の花粉に対する喘息やアレルギー性鼻炎を持つアトピー患者は、ラテックスに対して交差感受性を持つ可能性があり、ラテックス感作を検討したシリーズでは、相当数のアトピー患者が報告されている。 したがって、アトピーは通常、ラテックスに対する麻酔薬アレルギー反応の危険因子とみなされる。

薬剤アレルギーおよび食物アレルギー

麻酔に関連しない薬剤に対するアレルギーは、アナフィラキシーの危険因子とはならない。 それどころか、以前の麻酔中に起こった原因不明の生命を脅かす反応はすべてアレルギー反応である可能性があり、そのため原因となる薬剤を再投与した場合に別の反応を起こす大きな危険因子となります。

食物アレルギーは、ラテックスとの交差アレルギーのため熱帯果実（特にアボカド、バナナ、キウイ）にアレルギーがある患者を除いて、危険因子として認識されていない。

環境因子

NMBAsに対して周術期アナフィラキシー反応を起こした患者の半分以上が、以前にNMBAsを投与したことがない人だった9。 このことは、明らかに無関係な化学物質との過去の接触によって生成されたIgE抗体との交差反応の可能性を示唆しています。 これは、置換アンモニウム基のような比較的小さく、どこにでもあるエピトープに患者が反応する場合、特に魅力的な仮説である。 実際、このような構造は、多くの医薬品だけでなく、食品、化粧品、消毒剤、工業材料などにも広く存在している。 従って、感受性の高い人が、このような珍しい、これまで疑われていなかった抗原決定基と接触し、IgE抗体を合成する機会は十分にあるように思われる。 しかし、環境感作説の仮説はまだ証明されていません9。

最近、Florvaag らは、NMBA に対するアナフィラキシーがスウェーデンよりもノルウェーで 6 倍多く発生していることを指摘しました。 彼らは、この差は、術前の感作とpholcodineの消費の差に起因している可能性を示唆した3。 1970年代から1980年代にかけて、スウェーデンではこの薬剤を含む咳止めシロップが入手可能であり、同時期に採取された血清の5〜6％にpholcodineに対するIgE抗体が存在していたと報告している。 2005年に市場から撤退して以来、陽性血清は見つかっていない。 また、スウェーデンでは1970年代にNMBAに対するアナフィラキシーの症例数が多かったが、1990年以降は症例が報告されていないことも報告した。

その後、彼らはNMBAに対するアレルギー反応を経験した患者におけるフォルコディン曝露により、これらの薬剤に対するアレルギー反応を経験した患者のNMBAに対する特異IgEの著しい上昇を示すことを証明した。 このことから、フォルコジンの曝露は、この薬剤や他の第四級アンモニウムイオンに対するIgE感作を引き起こすか、第四級アンモニウムイオンに対する特異的IgEの力価を上昇させ、それによってNMBAに対するアレルギー反応のリスクを高めるという仮説が導き出された。 この仮説は、さらに、国際的な有病率調査の結果、フォルコジンの消費とこの薬剤およびサクシニルコリンに対するIgE感作の有病率との間に統計的に有意な関連があることが示されたことによって支持されました。 しかし、この結果は、まだ知られていない他の物質がNMBAに対するIgE感作に関与している可能性も示している。 ノルウェーの市場からフォルコジンが撤退した結果、人口における第4級アンモニウムイオンに対するIgEが減少し、NMBAに対するアレルギー反応の報告数が減少しました20。 これらの結果は、フォルコジンの曝露とNMBAに対する過敏性反応との関連性を調査するために計画されたさらなる疫学的研究の必要性を強く支持している。

DIAGNOSIS OF A PERIOPERATIVE ANAPHYLACTIC REACTION

麻酔中に過敏性反応を疑う場合は、術前および術後の複合検査により広範囲に調査する必要がある。 反応の性質を確認し、原因となる薬剤を特定し、神経筋遮断薬に対するアナフィラキシーの場合に起こりうる交差反応を検出し、今後の麻酔法に関する推奨事項を提示することが重要である。 可能な限り、病因となるアレルゲンの確認は、複数の検査を用いた免疫学的評価に基づいて行わなければならない。 異なる検査間で矛盾が生じた場合は、完全に陰性と判定された代替化合物を推奨する。

診断戦略は、併発症、過去の麻酔歴、既知のアレルギーなどの詳細な病歴、および即時および4～6週間後に行う一連の検査に基づくものである。

血清トリプターゼや血漿ヒスタミンなどのマーカーが高値であれば、症状が即時型過敏反応である可能性が高くなる。 しかし、正常値であっても診断の絶対的な除外にはならない。 血清中の特異的IgEの検索は、主に第四級アンモニウムイオン（神経筋遮断薬に対するIgEを反映）、チオペンタール、ラテックス、クロルヘキシジン、そして患者に投与された薬剤によってはβ-ラクタム系薬剤に基づいて行われる。

最終的に致死的な反応の場合、疑われるアレルゲンに関連するトリプターゼと特異的IgEの測定のために採取した血液サンプルは、できれば死後ではなく、蘇生を断念する前に採取することが必要である。 サンプリングは大腿部から行うべきである。

二次検査

皮膚テスト

反応後4～6週間後に実施する皮膚テストは、病歴と合わせて、IgE介在反応の診断の主軸であることに変わりはない。 必要であれば、皮膚テストはもっと早く実施することもできるが、結果が陰性であれば、その後の確認が必要となる。 皮膚テストは、麻酔処置に使用されるすべての薬剤、ラテックス、麻酔中に投与されるその他の薬剤や製品（吸入投与される薬剤は除く）について、可能であれば実施する必要があります。 市販の薬剤の希釈液による皮膚プリックテスト（SPT）および皮内テスト（IDT）が推奨される。 皮膚テストは信頼性が高いが、絶対的なものではありません。 偽陽性を避けるため、ほとんどの検査薬について標準的な手順と希釈液が定義されている（表2）12。 皮膚テストには、生理食塩水（陰性コントロール）およびコデイン（陽性コントロール）を用いたコントロールテストが必要である。 皮膚テストは15～20分後に解釈される。 プリックテストは、膨疹の直径が陽性コントロールテストの半分以上、陰性コントロールより3mm以上大きい場合に陽性と判定されます。 表2：皮膚テストにおいて通常反応しない麻酔薬の濃度

筋弛緩剤に対する皮膚テストの感度は約94～97 %と推定される。 他の物質の皮膚テスト感度は様々である。 合成ゼラチンに対しては最適であるが、バルビツール酸、オピオイド、ベンゾジアゼピンに対しては低い。 ラテックス感作は、プリックテストで調べる必要がある。 青色染料に対する感作の診断には、プリックテストと皮内テストの両方が文献上提案されている。

その他の検査

フローサイトメトリー

フローアシストアレルギー診断は、蛍光色素または染料と結合した特異抗体を用いて、特定のアレルゲンとの反応後の好塩基球活性化マーカーの発現量の変化を定量化するものである。 この手法は、屋内および屋外吸入アレルギー、一次および二次食物アレルギー、天然ゴムラテックスアレルギー、ヒメアブラムアレルギー、一部の薬剤アレルギーなど、IgEを介するいくつかの古典的アレルギーに対して臨床的に検証されています。 IgE依存性とIgE非依存性の好塩基球活性化を区別することはできないが、IgE非依存性の過敏性反応の診断や、特異的IgEアッセイが利用できない場合のIgE介在性アナフィラキシーの診断にユニークなツールとなる可能性が期待されている。

いくつかの方法論的な問題が残っているが、十分に検証されれば、フローサイトメトリーを用いた好塩基球活性化試験は、おそらくNMBAアナフィラキシーや交差感作研究のための興味深い診断ツールとなるであろう。 局所麻酔薬、β-ラクタム薬、ラテックスに限定されています。 皮膚テストが陰性の場合にのみ実施されるべきである。 局所麻酔薬では、0.5～2mLの麻酔薬原液（エピネフリンなし）を皮下注射することで検査が可能です。 注射後30分以内に副作用が起こらなければ、陰性と判断されます。 経口誘発試験は、β-ラクタム薬過敏症の診断に有用である。

術前スクリーニング

現在、アナフィラキシー反応に対する皮膚テストの予測値を確認するデータはないため、一般集団に対する系統的なスクリーニングは、認知された危険群の患者を除いて推奨されない。 危険なグループは以下のように特定されています。 (i) 以前の麻酔時に、正体不明のアレルゲンに対して原因不明の反応を示した患者 (ii) 麻酔期間中に使用される薬物クラスに対してアレルギーがあることが分かっている個人、およびラテックスアレルギーの危険性がある患者。

患者へのアドバイス

調査の目的は、原因となる薬剤や物質、反応のメカニズムを特定し、その後の麻酔をできるだけ安全にすることなので、アレルギー専門医と麻酔科医の密接な連携が非常に望まれるところである。 麻酔科診療の日進月歩とアレルギー調査の複雑さを考慮すると、アレルギー麻酔科専門センターの設立が望まれる。 アレルギー検査の終了時には、陽性と判定された物質に対して患者に警告し、警告カードまたはブレスレットを発行すべきである。 また、反応、投与薬剤、追跡調査結果、今後の麻酔薬に関するアドバイスを記載した詳細な文書を、患者、紹介元の麻酔科医、患者のかかりつけ医に発行する。 NMBAsは最も頻繁に原因となる薬物であるが、周術期に使用される他の薬物も関与している可能性がある。

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