4.4 特別な警告と使用上の注意

身体検査：

治療前の身体検査では、特に乳房と骨盤の臓器に言及するとともに、パパニコロウ塗抹標本が必要です。

血栓性障害：

医師は血栓性障害（血栓性静脈炎、脳血管障害、肺塞栓症、網膜血栓症）の早期発現に注意を払うべきである。 眼障害： 突然の部分的あるいは完全な視力低下、突然の眼瞼下垂、複視、片頭痛が発現した場合は、検査を待たずに投薬を中止すること。 検査で乳頭浮腫、網膜血管病変が認められた場合は休薬する。

出血性不整脈

避妊目的でデポプロベラを投与されたほとんどの女性が月経の出血パターンに乱れを経験した。 不規則または予測できない出血や点状出血、まれに多量または連続した出血などの出血パターンの乱れです。 異常出血が続く場合、あるいはひどい場合には、器質的病理の可能性を排除するために適切な検査を行い、必要に応じて適切な治療を行うべきである。
デポプロベラの使用を継続すると、月経間出血を経験する女性が減り、無月経を経験する女性が多くなっている。 12ヵ月目には57％が、24ヵ月目には68％が無月経であると報告されています3。

骨密度の変化

避妊と子宮内膜症

デポプロベラの使用は、血清エストロゲンレベルを下げ、低いエストロゲンレベルに対応する骨代謝として、BMDの統計的に有意な損失と関連しています。 このBMDの損失は、骨形成の重要な時期である青年期および成人期初期に特に懸念される。 骨量の減少は、使用期間が長くなるほど大きくなり、完全に元に戻るとは限りません。 成人女性において、デポプロベラの注射を中止した後、2年間BMDを観察し、平均BMDは増加したが、股関節全体、大腿骨頚部、腰椎の欠損は残っていた。
思春期の女性では、デポプロベラを中止して卵巣のエストロゲン分泌が増加すると、BMDの減少は完全に回復するようである1。 治療中止後の完全回復は、腰椎で1.2年、股関節全体で4.6年、大腿骨頸部で4.6年であった。 投与期間の長さと喫煙は、より遅い回復と関連していた（5.1薬力学的特性、臨床試験、思春期女性（12～18歳）のBMD変化参照）
デポプロベラは、他の避妊方法や子宮内膜症治療が不適切な場合にのみ、長期（例：2年以上）避妊方法として使用すべきです。 デポプロベラを長期間（2年以上）使用する閉経前の女性では、BMDの減少が起こる可能性があるため、妊娠中や授乳中に起こるBMDの減少も考慮したリスク／ベネフィット評価を検討する必要がある1。
以下のような骨粗鬆症の危険因子を持つ女性におけるデポプロベラの使用のリスク/ベネフィット分析では、他の避妊方法または子宮内膜症治療を考慮すべきである。
低体重指数または摂食障害（例：神経性食欲不振症または過食症）、
代謝性骨疾患、
骨粗鬆症の強い家族歴、
骨粗鬆症の強い家族歴。
「5.1薬力学的特性」の「臨床試験」の項を参照

がん領域

がん領域における高用量のデポプロベラ非経口投与のBMD効果に関する研究はない。
しかし、妊娠可能な成人女性と思春期の女性に避妊目的で3カ月ごとにデポプロベラ150mg IM投与を行った2件の臨床研究で、著しいBMD低下が示された（「5.1薬力学的特性」臨床試験）の項参照）。 デポプロベラによる血清エストロゲンの減少は、閉経前女性におけるBMDの減少をもたらし、後年骨粗鬆症を発症するリスクを高める可能性がある2
デポプロベラを長期使用している一部の患者では、BMDの評価が適切かもしれない2
すべての患者は、カルシウムとビタミンDを適切に摂取することが推奨される4。

がんリスク

避妊のためのデポプロベラ使用に関する長期症例対照調査では、乳がんの全リスクの増加はわずかか全くなく6、卵巣がん6、肝臓がん7、子宮頸がんの全リスクの増加は見られなかった8。使用者の集団では子宮内膜9がんのリスク低減効果が長く続き、相対リスク（RR）は0.21（95％信頼区間0.06-0.79）であった。 この保護効果は、デポプロベラの使用中止後、少なくとも8年間持続する。
デポプロベラの使用に関連する乳癌の全RRは、1.2（95％CI 0.96-1.52）であると思われる。 しかし、デポプロベラを初めて使用したのが過去4年以内で、35歳未満の女性では、RRが2.19（95％CI 1.23-3.89）1増加し、デポプロベラの使用と関連していた。 RRは、25歳から34歳の女性で増加し（RRは2（95％CI 1.0-3.8）、デポプロベラに2年以上曝露した25歳未満の女性では4.6（95％CI 1.4-15.1）へと上昇する）11。 デポプロベラまたは経口避妊薬のいずれかを使用した類似の女性群では、乳癌6リスクは同等であった。
オーストラリア保健福祉研究所11の報告によると、1983年から1985年の間に、30歳から34歳のオーストラリア女性の乳癌の平均発生率は、10万人あたり20.97人であった。 したがって、RRが2.19であれば、10万人当たりのリスクは20.97例から45.92例に増加することになる。 従って、帰属リスクは女性10万人当たり年間24.95人となる。
デポプロベラを使用したことがある女性における浸潤性扁平上皮子宮頸癌の全体的で有意ではない相対率は1.11（95％CI 0.95-1.28）と推定された。 侵襲性扁平上皮子宮頸癌のRR推定値の統計的に有意でない増加は、35歳以前に初めて曝露された女性におけるデポプロベラの使用と関連している（RR 1.22～1.28, 95% CI 0.93-1.70）． デポプロベラの注射後1～2カ月で発生した事故妊娠の乳児は、低出生体重のリスクが高く、ひいては新生児死亡のリスク上昇と関連する可能性がある。 12,13＞デポプロベラ使用者の乳児において，多指症及び染色体異常の有意な増加が認められ，前者は30歳未満の女性で最も顕著にみられた。 これらの欠陥が無関係であること、他の研究で確認されていないこと、デポプロベラへの妊娠前の曝露が遠いこと、複数の統計比較による偶然の効果から、因果関係の可能性は低い14。

子宮外妊娠：

すべてのホルモン避妊法と同様に、医療従事者は、妊娠した、あるいは激しい腹痛を訴えるデポプロベラを使用している女性の子宮外妊娠の可能性に注意する必要があります。

性感染症：

デポプロベラ150mg／mlは妊娠予防が目的です。 DMPA注射用懸濁液は、HIV感染症（AIDS）を含む性感染症（STI）を予防するものではありませんが、同様に、DMPAは無菌注射であり、指示通りに使用すれば、性感染症にさらされることはないことを女性に説明する必要があります。 コンドームの正しい一貫した使用を含むより安全な性行為は、HIVを含む性的接触によるSTIの感染を減らします。
治療の中止が必要とされるすべての状況において、医師はデポ製剤の遅い消失に注意するべきです。
副腎皮質ホルモン機能の臨床的抑制は低用量レベルでは認められていませんが、癌治療に用いられる高用量ではコルチコイド様活性が報告されています。 MPAは副腎皮質刺激ホルモンとヒドロコルチゾンの血中濃度を低下させる可能性がある。 動物実験では、MPAは副腎皮質ホルモン活性を有することが示されている。

アナフィラキシー反応及びアナフィラキシー様反応

IM MPAで治療した患者において、アナフィラキシー反応及びアナフィラキシー様反応が時々報告されている。

体液貯留。

本剤はある程度の体液貯留を引き起こす可能性があるため、てんかん、片頭痛、喘息、心機能障害または腎機能障害など、この因子の影響を受ける可能性がある状態では、慎重な観察を必要とする。

経皮的出血

子宮内膜症で治療中の患者では、経皮的出血は起こりやすいとされている。 この出血を管理するために、他のホルモン介入は推奨されない。 非機能的な原因も念頭に置くべきであり、診断されていない膣からの出血の場合には、適切な診断手段が示される。

炭水化物代謝

黄体ホルモン投与患者の一部で耐糖能の低下が観察されている。 この減少のメカニズムは不明である。 このため、糖尿病患者には、黄体ホルモン投与中は注意深く観察する必要があります。

精神障害と痙攣

精神抑制の既往がある患者には注意深く観察し、重度の抑制が再発した場合は薬剤を中止します。

体重変化

デポプロベラ療法中の女性は体重増加する傾向があります。 最初の平均体重61.8kgから、デポプロベラによる1年間の治療を完了した女性は、平均2.45kg増加しました。 2年間の治療を終えた女性は、平均3.68kg増加しました。 4年間投与した女性は平均6.3kg増加した。 6年間治療を受けた女性は、平均7.5kg増加した。 体重増加のため大規模臨床試験から脱落した女性は2％であった。

生殖機能の回復

デポプロベラは避妊効果を長く持続させる。 デポプロベラの使用を中止して妊娠した女性を対象とした米国の大規模試験では、その61％についてデータが得られています。 これらのデータのLife-Table分析に基づくと、妊娠した女性の65％が12ヶ月以内に妊娠する可能性があると予想されます。 83％が15ヶ月以内に、93％が18ヶ月以内に妊娠する可能性があります。 妊娠した人の期間の中央値は、最後の注射から10ヶ月、範囲は4ヶ月から31ヶ月であり、使用期間とは無関係であった。 デポプロベラを中止し、追跡調査を受けられなくなった、あるいは気が変わった39％の患者さんのデータはありません。

肝機能

特定の内分泌検査および肝機能検査が、デポプロベラによる治療により影響を受ける可能性があります。 したがって、デポプロベラを服用している患者でそのような検査に異常がある場合、休薬後に再検査することが推奨される。 黄疸が発現した場合には、デポプロベラの再投与を行わないよう考慮すること。

患者年齢

黄体ホルモンによる治療が更年期の発症をマスクすることがあるが、患者の年齢は絶対的な制限因子ではない。

病理検査

関連検体が提出された際には病理医はプロゲスチン治療を通知すべきである。

IM投与

IM投与によりグルート浸潤・膿瘍形成が起こることがある。 IM懸濁液は皮下注射用に製剤化されていない（4.2投与量及び投与方法の項参照）。

一般事項

作用時間が長く、注射後の出血停止時期を予測しにくいため、デポプロベラは続発性無月経又は子宮機能不全症の治療には推奨されない。 がん患者の治療に使用されるMPAは、クッシング症状を引き起こす可能性がある。

肝障害での使用

MPAの薬物動態に対する肝疾患の影響を評価した臨床試験はない。 しかし、MPAはほとんど肝代謝で消失し、重度の肝不全患者ではステロイドホルモンの代謝が悪くなることがある（4.3禁忌の項参照）

腎障害のある場合の使用。

「4.4 特別な警告と使用上の注意」の体液貯留の項参照

高齢者の使用

データがありません

小児への使用

デポプロベラは初潮前には適応がありません。 思春期の女性（12～18歳）でのデータはあります15,16（5.1薬力学的特性、臨床試験の項参照）。 BMDの損失に関する懸念以外は、デポプロベラの安全性と有効性は、初経後の思春期女性と成人女性で同じであると予想されます1。

臨床検査値への影響：

以下の臨床検査値はデポプロベラの使用により影響を受けることがある：
ゴナドトロフィン値、
血漿プロゲステロン値、
尿中プレグナンジオール値、
血漿テストステロン値（男性において）。
血漿エストロゲン値（女性の場合）
血漿コルチゾール値
ブドウ糖負荷試験
メチラポン試験：腫瘍の適応でMPAを使用すると、メチラポン試験中に部分副腎不全（下垂体副腎軸反応の低下）を起こすこともある。
性ホルモン結合グロブリン濃度が低下する。
プロトロンビン（第2因子）及びVII、VIII、IX及びX因子の凝固能検査値が上昇することがある。