Pharmacology

抗精神病薬の正確な作用機序は確立されていないが、ドーパミン2型（D2）受容体を阻害することにより抗精神病作用を示すと考えられている。 リスペリドンは強力なD2受容体拮抗薬である。 positron-emission tomographyを用いると、長時間作用型リスペリドン注射剤の投与量の増加に伴い、D2受容体の占有率が増加することが明らかにされている。 25mgの筋肉内投与では25-48％、50mgと75mgではそれぞれ59-83％と62-72％の受容体が占拠された。 ピーク濃度をシミュレーションした長時間作用型リスペリドンの薬物動態および薬力学の解析から、大規模な第III相臨床試験において25mgを2週間ごとに投与して反応したほとんどの被験者のD2受容体ピーク占有率は70％以上であったことが示唆された。 抗精神病作用には60～65％のD2-receptor占有率が必要であり、D2-receptor占有率が80％を超えると錐体外路性の副作用（EPS）が最も起こりやすくなると示唆されています。

リスペリドンは5-ヒドロキシトリプタミン2型（5-HT2）受容体にも強力なアンタゴニストである。 この結果、EPSを引き起こす傾向が減少する可能性がある。 リスペリドンは5-HT2-受容体およびD2-受容体の両方に対して高い親和性を有している。 コリン作動性受容体には親和性がなく、α1-アドレナリン受容体に結合し、H1-ヒスタミン作動性受容体およびα2-アドレナリン受容体には低い親和性を有する。

リスペリドンの活性はリスペリドンおよびその活性代謝物、9-ヒドロキシリスペリドンの両方により発現される。 3635>

長時間作用型リスペリドンを1回注射すると、投与量の1％未満となるわずかな初期放出が起こる。 3週間はほとんど薬物が追加で放出されない。 このラグ期間の後、リスペリドンの主な放出が開始される。 この放出は投与後4〜6週間持続し、7週目には消失する。 2週間ごとに投与を繰り返すと、4回目の注射で血漿中濃度が定常状態になる。 初回注射後3週間、全量を経口投与した場合、1回目および2回目の注射後のトラフ値は、4～5回注射した場合の定常状態のトラフ値と同程度であることが確認されています。 3635>

長時間作用型リスペリドン注射剤の投与量を25～75mgの範囲で増量すると、濃度-時間曲線下面積（AUC）が直線的に増加する。 統合失調症患者86例を対象とした15週間の非盲検試験において，リスペリドン1日2，4，6 mgを4週間以上経口投与して状態が安定した患者では，長時間作用型リスペリドン注射剤を2週間ごとに25，50，75 mg投与した場合と同様のAUCを示した。 経口剤と注射剤の血漿中トラフ濃度は同等であったが、血漿中ピーク濃度は長時間作用型製剤で25～32％低かった（p＜5358＞0.05、分散分析）。 このように、長時間作用型注射剤は経口投与（118-129％）と比較して、血漿中のリスペリドンのピークからトラフの変動（範囲、56-71％）を減少させる（表1）。

血漿中リスペリドン濃度と臨床効果との相関が低いため、経口剤と長時間作用型注射剤との用量同等性及びピーク・トゥ・トラフ変動の減少の臨床的意義は不明である。 D2受容体の占有率が高いと副作用が増加するため、ピーク濃度が低いと忍容性が向上する可能性がある。 旧来のデポ抗精神病薬では、経口投与よりやや低めの血漿中濃度で臨床効果が得られていた。 したがって、注射剤の薬物動態学的同等量よりも低用量が必要となる場合がある。

吸収相と放出相の違い以外は、経口および長時間作用型のリスペリドンの薬物動態は同様である。 リスペリドンは全身に速やかに分布し、分布容積は1～2L/kgである。 血漿中では、リスペリドンはアルブミンおよびα1酸性糖タンパク質に結合している。 リスペリドンおよびその代謝物である9-ヒドロキシリスペリドンの血漿タンパク質結合率は、それぞれ90％および77％である。 リスペリドンは、チトクロームP-450（CYP）アイソザイム2D6によって9-ヒドロキシリスペリドンに代謝され、リスペリドンと同様の薬理活性を有する。 リスペリドンとその代謝物は抗精神病活性部位を形成します。 リスペリドンの代謝経路には、N-脱アルキル化という別の経路もある。 リスペリドンおよび9-ヒドロキシリスペリドンのクリアランスレートは、CYP2D6代謝の多い人でそれぞれ5.0および13.7L/hr、代謝の悪い人でそれぞれ3.2および3.3L/hrである。 経口リスペリドンの半減期は約3時間であり、9-ヒドロキシリスペリドンの半減期は24時間である。 長時間作用型リスペリドンの半減期は、代謝半減期よりもむしろ徐放性プロファイルのために4〜6日である。 長時間作用型リスペリドンは6～7週間後に体外に完全に排出される。 長時間作用型リスペリドン注射剤25～75mgを2週間毎に投与した被験者の長期使用（12カ月）において、リスペリドンの蓄積は観察されなかった。