EFFETTI COLLATERALI
I seguenti sono discussi più dettagliatamente in altre sezioni dell’etichettatura:
- Ipokaliemia, ritenzione di liquidi e reazioni avverse cardiovascolari dovute all’eccesso di Mineralocorticoidi .
- Insufficienza adrenocorticale .
- Epatotossicità .
- Aumento delle fratture e della mortalità in combinazione con il dicloruro di radio Ra 223 .
Esperienza degli studi clinici
Perché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere direttamente comparati ai tassi degli studi clinici di un altro farmaco e possono non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.
Due studi clinici multicentrici randomizzati, controllati con placebo (COU-AA-301 e COU-AA302) hanno arruolato pazienti con CRPC metastatico in cui ZYTIGA è stato somministrato per via orale alla dose di 1.000 mg al giorno in combinazione con prednisone 5 mg due volte al giorno nei bracci di trattamento attivo. Placebo più prednisone 5 mg due volte al giorno è stato dato ai pazienti del braccio di controllo. Un terzo studio clinico multicentrico randomizzato, controllato con placebo (LATITUDE) ha arruolato pazienti con CSPC metastatico ad alto rischio in cui ZYTIGA è stato somministrato alla dose di 1.000 mg al giorno in combinazione con prednisone 5 mg una volta al giorno. I placebo sono stati somministrati ai pazienti nel braccio di controllo. Inoltre, sono stati condotti altri due studi randomizzati e controllati con placebo in pazienti con CRPC metastatico. I dati di sicurezza raccolti da 2230 pazienti nei 5 studi randomizzati controllati costituiscono la base dei dati presentati nelle avvertenze e precauzioni, reazioni avverse di grado 1-4 e anomalie di laboratorio di grado 1-4. In tutti gli studi, un analogo dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) o una precedente orchiectomia erano necessari in entrambi i bracci.
Nei dati raggruppati, la durata mediana del trattamento era di 11 mesi (0,1, 43) per i pazienti trattati con ZYTIGA e 7,2 mesi (0,1, 43) per i pazienti trattati con placebo. Le reazioni avverse più comuni (≥10%) che si sono verificate più comunemente (>2%) nel braccio ZYTIGA sono state affaticamento, artralgia, ipertensione, nausea, edema, ipokaliemia, vampate di calore, diarrea, vomito, infezione respiratoria superiore, tosse e cefalea. Le anomalie di laboratorio più comuni (>20%) che si sono verificate più comunemente (≥2%) nel braccio ZYTIGA erano anemia, fosfatasi alcalina elevata, ipertrigliceridemia, linfopenia, ipercolesterolemia, iperglicemia e ipokaliemia. Eventi avversi di grado 3-4 sono stati riportati nel 53% dei pazienti nel braccio ZYTIGA e nel 46% dei pazienti nel braccio placebo. L’interruzione del trattamento è stata riportata nel 14% dei pazienti nel braccio ZYTIGA e nel 13% dei pazienti nel braccio placebo. Gli eventi avversi comuni (≥1%) che hanno portato all’interruzione di ZYTIGA e prednisone sono stati epatotossicità e disturbi cardiaci.
I decessi associati a eventi avversi emergenti dal trattamento sono stati riportati nel 7,5% dei pazienti nel braccio ZYTIGA e nel 6,6% dei pazienti nel braccio placebo. Tra i pazienti nel braccio ZYTIGA, la causa più comune di morte è stata la progressione della malattia (3,3%). Altre cause di morte riportate in >5 pazienti includevano polmonite, arresto cardio-respiratorio, morte (nessuna informazione aggiuntiva) e deterioramento generale della salute fisica.
COU-AA-301: Metastatic CRPC Following Chemotherapy
COU-AA-301 ha arruolato 1195 pazienti con CRPC metastatico che avevano ricevuto precedente chemioterapia con docetaxel. I pazienti non erano eleggibili se AST e/o ALT ≥2.5X ULN in assenza di metastasi al fegato. I pazienti con metastasi al fegato sono stati esclusi se AST e/o ALT >5X ULN. La tabella 1 mostra le reazioni avverse nel braccio ZYTIGA in COU-AA-301 che si sono verificate con un aumento di frequenza assoluta ≥2% rispetto al placebo o che erano eventi di particolare interesse. La durata mediana del trattamento con ZYTIGA con prednisone è stata di 8 mesi.
Tabella 1: Reazioni avverse dovute a ZYTIGA in COU-AA-301
| Classe sistema/organo Reazione avversa | ZYTIGA con Prednisone (N=791) |
Placebo con Prednisone (N=394) |
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| Tutti i gradi1 % | Grado 3-4 % | Tutti i gradi % | Grado 3-4 % | |
| Disordini muscoloscheletrici e del tessuto connettivo | ||||
| Gonfiore/disagio articolare2 | 30 | 4.2 | 23 | 4.1 |
| Disagio muscolare3 | 26 | 3.0 | 23 | 2.3 |
| Disturbi generali | ||||
| Edema4 | 27 | 1.9 | 18 | 0.8 |
| Disturbi vascolari | ||||
| Flusso caldo | 19 | 0.3 | 17 | 0.3 |
| Ipertensione | 8.5 | 1.3 | 6.9 | 0.3 |
| Disturbi gastrointestinali | ||||
| Diarrea | 18 | 0.6 | 14 | 1.3 |
| Dispepsia | 6.1 | 0 | 3.3 | 0 |
| Infezioni e infestazioni | ||||
| Infezione del tratto urinario | 12 | 2.1 | 7.1 | 0.5 |
| Infezione del tratto respiratorio superiore | 5.4 | 0 | 2.5 | 0 |
| Disordini respiratori, toracici e mediastinici | ||||
| Tosse | 11 | 0 | 7.6 | 0 |
| Disturbi renali e urinari | ||||
| Frequenza urinaria | 7.2 | 0.3 | 5.1 | 0.3 |
| Notturia | 6.2 | 0 | 4.1 | 0 |
| Ferimento, avvelenamento e complicazioni procedurali | ||||
| Fratture5 | 5.9 | 1.4 | 2.3 | 0 |
| Disordini cardiaci | ||||
| Aritmia6 | 7.2 | 1.1 | 4.6 | 1.0 |
| Dolore o fastidio al petto7 | 3.8 | 0.5 | 2.8 | 0 |
| Infarto cardiaco8 | 2.3 | 1.9 | 1.0 | 0.3 |
| 1 Eventi avversi classificati secondo CTCAE versione 3.0. 2 Include i termini artrite, artralgia, gonfiore articolare e rigidità articolare. 3 Include i termini spasmi muscolari, dolore muscoloscheletrico, mialgia, disagio muscoloscheletrico e rigidità muscoloscheletrica. 4 Include i termini Edema, Edema periferico, Edema di falda ed Edema generalizzato. 5 Include tutte le fratture ad eccezione della frattura patologica. 6 Include i termini aritmia, tachicardia, fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare, tachicardia atriale, tachicardia ventricolare, flutter atriale, bradicardia, blocco atrioventricolare completo, disturbo della conduzione e bradiaritmia. 7 Include i termini angina pectoris, dolore al petto e angina instabile. L’infarto miocardico o l’ischemia si sono verificati più comunemente nel braccio placebo che nel braccio ZYTIGA (1,3% contro 1,1% rispettivamente). 8 Include i termini insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, disfunzione ventricolare sinistra, shock cardiogeno, cardiomegalia, cardiomiopatia e frazione di eiezione diminuita. |
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La tabella 2 mostra le anomalie di laboratorio di interesse da COU-AA-301.
Tabella 2: Anomalie di laboratorio di interesse in COU-AA-301
| Anormalità di laboratorio | ZYTIGA con Prednisone (N=791) |
Placebo con Prednisone (N=394) |
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| Tutti i gradi (%) | Grado 3-4 (%) | Tutti i gradi (%) | Grado 3-4 (%) | |
| Ipertrigliceridemia | 63 | 0.4 | 53 | 0 |
| Alta AST | 31 | 2.1 | 36 | 1.5 |
| Hypokalemia | 28 | 5.3 | 20 | 1.0 |
| Ipofosfatemia | 24 | 7.2 | 16 | 5.8 |
| Alte ALT | 11 | 1.4 | 10 | 0.8 |
| Bilirubina totale alta | 6.6 | 0.1 | 4.6 | 0 |
COU-AA-302: Metastatic CRPC Prior To Chemotherapy
COU-AA-302 ha arruolato 1088 pazienti con CRPC metastatico che non avevano ricevuto una precedente chemioterapia citotossica. I pazienti non erano ammissibili se AST e/o ALT ≥2,5X ULN e i pazienti sono stati esclusi se avevano metastasi al fegato.
La tabella 3 mostra le reazioni avverse nel braccio ZYTIGA in COU-AA-302 che si sono verificate in ≥5% dei pazienti con un aumento assoluto di frequenza ≥2% rispetto al placebo. La durata mediana del trattamento con ZYTIGA con prednisone è stata di 13,8 mesi.
Tabella 3: Reazioni avverse in ≥5% dei pazienti nel braccio ZYTIGA in COU-AA-302
| Classe sistema/organo Reazione avversa | ZYTIGA con Prednisone (N=542) |
Placebo con Prednisone (N=540) |
||
| Tutti i gradi1 % | Grado 3-4 % | Tutti i gradi % | Grado 3-4 % | |
| Disturbi generali | ||||
| Fatica | 39 | 2.2 | 34 | 1.7 |
| Edema2 | 25 | 0.4 | 21 | 1.1 |
| Pirexia | 8.7 | 0.6 | 5.9 | 0.2 |
| Disordini muscoloscheletrici e del tessuto connettivo | ||||
| Gonfiore/disturbo articolare3 | 30 | 2.0 | 25 | 2.0 |
| Dolore all’inguine | 6.6 | 0.4 | 4.1 | 0.7 |
| Disordini gastrointestinali | ||||
| Constipazione | 23 | 0.4 | 19 | 0.6 |
| Diarrea | 22 | 0,9 | 18 | 0,9 |
| Dispepsia | 11 | 0.0 | 5.0 | 0.2 |
| Disturbi vascolari | ||||
| Flusso di calore | 22 | 0.2 | 18 | 0.0 |
| Ipertensione | 22 | 3.9 | 13 | 3.0 |
| Disordini respiratori, toracici e mediastinici | ||||
| Tosse | 17 | 0.0 | 14 | 0.2 |
| Dispnea | 12 | 2.4 | 9.6 | 0.9 |
| Disturbi psichiatrici | ||||
| Insonnia | 14 | 0.2 | 11 | 0.0 |
| Ferimento, avvelenamento e complicazioni procedurali | ||||
| Contusione | 13 | 0.0 | 9.1 | 0.0 |
| Cade | 5.9 | 0.0 | 3.3 | 0.0 |
| Infezioni e infestazioni | ||||
| Infezione del tratto respiratorio superiore | 13 | 0.0 | 8.0 | 0.0 |
| Nasofaringite | 11 | 0.0 | 8.1 | 0.0 |
| Disturbi renali e urinari | ||||
| ematuria | 10 | 1.3 | 5.6 | 0.6 |
| Disordini della pelle e del tessuto sottocutaneo | ||||
| Rash | 8.1 | 0.0 | 3.7 | 0.0 |
| 1 Eventi avversi classificati secondo la versione CTCAE 3.0. 2 Include i termini Edema periferico, Edema pitting ed edema generalizzato. 3 Include i termini Artrite, Artralgia, Gonfiore articolare e Rigidità articolare. |
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La tabella 4 mostra le anomalie di laboratorio che si sono verificate in più del 15% dei pazienti e più frequentemente (>5%) nel braccio ZYTIGA rispetto al placebo in COU-AA-302.
Tabella 4: Anomalie di laboratorio in >15% dei pazienti nel braccio ZYTIGA di COU-AA-302
| Anormalità di laboratorio | ZYTIGA con Prednisone (N=542) |
Placebo con Prednisone (N=540) |
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| Grado 1-4 % | Grado 3-4 % | Grado 1-4 % | Grado 3-4 % | |
| ematologia | ||||
| Linfopenia | 38 | 8.7 | 32 | 7.4 |
| Chemistry | ||||
| Hyperglycemia1 | 57 | 6.5 | 51 | 5.2 |
| Alte ALT | 42 | 6.1 | 29 | 0.7 |
| AST elevato | 37 | 3.1 | 29 | 1.1 |
| Ipernatremia | 33 | 0.4 | 25 | 0,2 |
| Ipokaliemia | 17 | 2,8 | 10 | 1.7 |
| 1 Basato su prelievi di sangue non a digiuno | ||||
LATITUDINE: Patients With Metastatic High-risk CSPC
LATITUDE ha arruolato 1199 pazienti con nuova diagnosi di CSPC metastatico ad alto rischio che non avevano ricevuto una precedente chemioterapia citotossica. I pazienti non erano ammissibili se AST e/o ALT ≥2.5X ULN o se avevano metastasi al fegato. Tutti i pazienti hanno ricevuto analoghi del GnRH o hanno avuto una precedente orchiectomia bilaterale durante lo studio. La durata mediana del trattamento con ZYTIGA e prednisone è stata di 24 mesi.
La tabella 5 mostra le reazioni avverse nel braccio ZYTIGA che si sono verificate in ≥5% dei pazienti con un aumento assoluto di frequenza ≥2% rispetto a quelle del braccio placebo.
Tabella 5: Reazioni avverse in ≥5% dei pazienti nel braccio ZYTIGA in LATITUDE1
| Reazione avversa di classe sistema/organo | ZYTIGA con Prednisone (N=597) |
Placebos (N=602) |
||
| Tutti i gradi 2 % | Grado 3-4 % | Tutti i gradi % | Grado 3-4 % | |
| Disturbi vascolari | ||||
| Ipertensione | 37 | 20 | 13 | 10 |
| Flusso caldo | 15 | 0.0 | 13 | 0.2 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||||
| Ipokaliemia | 20 | 10 | 3.7 | 1.3 |
| Indagini Alanina aminotransferasi aumentata3 | 16 | 5.5 | 13 | 1.3 |
| Aspartito aminotransferasi aumentato3 | 15 | 4.4 | 11 | 1,5 |
| Infezioni e infestazioni | ||||
| Infezione del tratto urinario | 7.0 | 1.0 | 3.7 | 0.8 |
| Infezione del tratto respiratorio superiore | 6.7 | 0.2 | 4.7 | 0.2 |
| Disturbi del sistema nervoso | ||||
| Mal di testa | 7.5 | 0.3 | 5.0 | 0.2 |
| Disturbi respiratori, toracici e mediastinici | ||||
| Tosse4 | 6.5 | 0.0 | 3.2 | 0 |
| 1 Tutti i pazienti stavano ricevendo un agonista GnRH o erano stati sottoposti a orchiectomia. 2 Eventi avversi classificati secondo CTCAE versione 4.0 3 Riportati come evento o reazione avversa 4 Compresi tosse, tosse produttiva, sindrome della tosse nelle vie aeree superiori |
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La tabella 6 mostra le anomalie di laboratorio che si sono verificate in >15% dei pazienti, e più frequentemente (>5%) nel braccio ZYTIGA rispetto al placebo.
Tabella 6: Anomalie di laboratorio in >15% dei pazienti nel braccio ZYTIGA di LATITUDE
| Anomalie di laboratorio | ZYTIGA con Prednisone (N=597) |
Placebo (N=602) |
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| Grado 1-4 % | Grado 3-4 % | Grado 1-4 % | Grado 3-4 % | |
| ematologia | ||||
| Linfopenia | 20 | 4.1 | 14 | 1.8 |
| Chemistry | ||||
| Hypokalemia | 30 | 9.6 | 6.7 | 1.3 |
| Alto livello di ALT | 46 | 6.4 | 45 | 1.3 |
| Bilirubina totale elevata | 16 | 0.2 | 6.2 | 0.2 |
Reazioni avverse cardiovascolari
Nei dati combinati di 5 studi clinici randomizzati e controllati con placebo, l’insufficienza cardiaca si è verificata più comunemente nei pazienti del braccio ZYTIGA rispetto ai pazienti del braccio placebo (2,6% contro 0,9%). L’insufficienza cardiaca di grado 3-4 si è verificata nell’1,3% dei pazienti che assumevano ZYTIGA e ha portato a 5 interruzioni del trattamento e 4 decessi. L’insufficienza cardiaca di grado 3-4 si è verificata nello 0,2% dei pazienti che assumevano placebo. Non ci sono state interruzioni del trattamento e due morti per insufficienza cardiaca nel gruppo placebo.
Negli stessi dati combinati, la maggior parte delle aritmie erano di grado 1 o 2. C’è stata una morte associata ad aritmia e tre pazienti con morte improvvisa nei bracci ZYTIGA e cinque morti nei bracci placebo. Ci sono stati 7 (0,3%) decessi per arresto cardiorespiratorio nei bracci ZYTIGA e 2 (0,1%) decessi nei bracci placebo. L’ischemia miocardica o l’infarto miocardico hanno portato alla morte di 3 pazienti nei bracci placebo e 3 morti nei bracci ZYTIGA.
Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni avverse aggiuntive sono state identificate durante l’uso post approvazione di ZYTIGA con prednisone. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale all’esposizione al farmaco.
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici: polmonite non infettiva.
Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo: miopatia, inclusa rabdomiolisi.
Disturbi epatobiliari: epatite fulminante, inclusa insufficienza epatica acuta e morte.
Disturbi cardiaci: Prolungamento del QT e Torsades de Pointes (osservati in pazienti che hanno sviluppato ipokaliemia o che avevano condizioni cardiovascolari sottostanti).
Leggi tutte le informazioni sulla prescrizione FDA per Zytiga (Abiraterone Acetato Compresse)
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