L’anatomia vascolare delle ghiandole paratiroidi (PG) e la sua importanza nella chirurgia endocrina del collo

Conoscere la posizione anatomica e l’apporto vascolare delle PG è essenziale per evitare l’ipoparatiroidismo dopo la chirurgia tiroidea (1,2). L’ipoparatiroidismo temporaneo con conseguente ipocalcemia è la complicazione più comune dopo la tiroidectomia totale e si verifica fino al 30% dei pazienti sottoposti a tiroidectomia totale (3,4). La sua incidenza dipende dalla difficoltà tecnica della procedura e dalla competenza del chirurgo. L’ipocalcemia permanente, definita come ipocalcemia per più di 6 mesi dopo la tiroidectomia, è riportata nell’1-10% dei pazienti (5,6). Ridurre il tasso di ipoparatiroidismo è essenziale per migliorare la qualità della vita, poiché l’ipocalcemia postoperatoria può comportare un’ospedalizzazione prolungata e molteplici visite cliniche, sintomi neuromuscolari, la necessità di un’integrazione di calcio e vitamina D per tutta la vita e complicazioni a lungo termine, come danni cerebrali, vascolari, oculari e renali (7-11).

In uno studio su 100 ghiandole tiroidee cadaveriche di Delattre et al. (12), il 38,2% dei vasi di alimentazione delle paratiroidi sono stati considerati a rischio di danno da dissezione durante la tiroidectomia standard. Inoltre, tutte e quattro le PG erano a rischio nel 5% dei cadaveri, con le ghiandole superiori a maggior rischio, in quanto di solito presentano un vaso di alimentazione più corto e sono strettamente posizionate sul lato posteriore del polo superiore della tiroide. La conoscenza dell’origine e del corso dell’alimentazione arteriosa è quindi della massima importanza. Gli autori hanno trovato un unico vaso di alimentazione delle PG nell’80% dei casi. In generale, sia le PG superiori che quelle inferiori ricevevano il loro apporto di sangue dall’arteria tiroidea inferiore (ITA): le PG superiori venivano alimentate dall’ITA nel 77% dei casi, dall’arteria tiroidea superiore (STA) nel 15%, e dalle anastomosi tra le due arterie, che correvano posteriormente alla tiroide nell’8%. Le PG inferiori sono state fornite dall’ITA nel 90,3% dei casi, e dalla STA nel 5%. Gli autori hanno trovato un ITA assente nel 4,5% dei casi; in tali casi un vaso anteriore che corre dalla STA è particolarmente a rischio durante la lobectomia (Figura 1A,B). Questi risultati sottolineano l’importanza di considerare il rifornimento vascolare come una rete interconnessa (loop di anastomosi) di vasi, possibilmente in esecuzione vicino al parenchima tiroideo e spesso con brevi rami che si collegano o attraversano il parenchima tiroideo. Tali casi sono a rischio di devascolarizzazione, anche quando è presente un lungo peduncolo di alimentazione (Figura 2A,B).

Figura 1 dissezione cadaverica di un caso con assenza di arteria tiroidea inferiore. (A) Assenza dell’arteria tiroidea inferiore con la ghiandola paratiroidea inferiore che riceve il suo apporto di sangue da un ramo dell’arteria tiroidea superiore, che si divide anteriormente alla ghiandola tiroidea (lato sinistro); (B) disegno corrispondente alla figura 1A, mostrando la posizione anteriore di questo ramo arterioso. Con il permesso di Delattre et al. (12). A, arteria; T, tiroide; R, nervo laringeo ricorrente; V, vena.

Figura 2 dissezione cadaverica di un caso con un lungo peduncolo vascolare della ghiandola paratiroide. (A) Una ghiandola paratiroidea inferiore con un lungo peduncolo (25 mm). Questa situazione è a rischio durante la lobectomia a causa della presenza di due rami molto brevi (2 e 3 mm) attaccati e che entrano nella tiroide (lato sinistro); (B) disegno corrispondente alla figura 2A, mostrando a rischio l’approvvigionamento di sangue paratiroideo nonostante un lungo peduncolo. Con il permesso di Delattre et al. (12). A, arteria; R, nervo laringeo ricorrente; V, vena.

Inoltre, Delattre et al. (12) hanno riferito che sono stati in grado di localizzare un maggior numero di PG (almeno tutte le 4 PG) durante i loro ultimi 40 casi di microdissezione, suggerendo che l’esperienza del chirurgo potrebbe giocare un ruolo importante nella localizzazione e conservazione delle PG. Inoltre, gli autori hanno concluso che la posizione dell’arteria paratiroidea in relazione al parenchima tiroideo è il fattore più importante quando si considera il rischio di devascolarizzazione durante la lobectomia, piuttosto che la lunghezza dell’arteria. Poiché queste arterie sono vasi terminali, l’identificazione sistematica, la dissezione chirurgica precisa e le micro-legature sono fondamentali per ridurre la frequenza dell’ipoparatiroidismo iatrogeno (12), un rischio che fu descritto per la prima volta da Halsted et al. nel 1907 (13). Questi risultati forniscono una spiegazione anatomica per il consistente 1-10% di ipoparatiroidismo definitivo riportato nella maggior parte degli studi basati su registri o multicentrici (5,14).

L’ipocalcemia dopo tiroidectomia totale potrebbe derivare da un danno intraoperatorio alle PG dovuto a trauma, rimozione involontaria o devascolarizzazione. L’entità del danno alle PG è difficile da prevedere intraoperatoriamente. È generalmente accettato che un ormone paratiroideo (PTH) sufficiente può essere prodotto da una metà di una PG normale (6). Per evitare l’ipocalcemia postoperatoria, l’autotrapianto di paratiroidi può essere eseguito; tuttavia, i risultati sono stati incoerenti, creando controversie (15-17). Pertanto, tecniche di dissezione capsulare e la conservazione della vascolatura circostante sono stati proposti e utilizzati, nel tentativo di evitare paratiroidectomia involontaria o la rottura della vascolatura paratiroidea (18-20). Diversi studi hanno dimostrato una riduzione dell’ipoparatiroidismo transitorio e permanente dopo l’adozione di tecniche di conservazione vascolare e sistemi di classificazione che guidano la dissezione, la resezione e le decisioni riguardanti l’autotrapianto (19,21).

La conservazione delle PG può essere impegnativa, poiché la normale funzione paratiroidea postoperatoria non è garantita anche quando si pensa che le PG siano ben conservate durante la chirurgia. Uno studio di Lang et al. (22) ha esaminato 103 pazienti sottoposti a tiroidectomia totale con identificazione di tutte e 4 le PG e un’analisi visiva delle PG. Gli autori hanno riferito che avere più di 3 PG scolorite era un fattore di rischio indipendente per l’ipoparatiroidismo transitorio. Tuttavia, il 12,5% dei pazienti con 4 PG normalmente colorate, che si presumeva fossero perfettamente funzionanti, ha presentato un ipoparatiroidismo. Gli autori hanno concluso che la decolorazione delle PG è associata all’ipoparatiroidismo transitorio, e che le PG normalmente colorate con presunto adeguato apporto di sangue non implicano necessariamente una ghiandola funzionale (22). Gli autori hanno anche evidenziato la necessità di metodi intraoperatori individuali in tempo reale per valutare la vitalità delle PG.

L’angiografia con verde indocianina (ICG) può essere usata come tecnica aggiuntiva per aiutare a identificare l’apporto di sangue vascolare delle PG a rischio di danno durante la dissezione della tiroide e per aiutare nella previsione della funzionalità delle PG identificate.

Tecniche di fluorescenza con ICG nella chirurgia del collo

Una previsione accurata dell’ipocalcemia post-tiroidectomia potrebbe portare a una modifica delle strategie chirurgiche. Tuttavia, c’è bisogno di strumenti affidabili che possano prevedere con precisione se un paziente svilupperà ipocalcemia (5,23,24). Le attuali tecniche di valutazione della funzione paratiroidea si basano sulle misurazioni del calcio (25,26) e del PTH (6,27-31) in vari momenti durante o dopo la tiroidectomia. Alcuni studi hanno suggerito che le misurazioni precoci (da pochi minuti a 12 ore dopo la resezione della tiroide) del PTH predicono in modo affidabile l’assenza di ipoparatiroidismo, con un valore predittivo positivo fino al 97% (6,27,28). Tuttavia, questo risultato è stato contestato da altri autori (32,33). A differenza dell’angiografia ICG, che ha risultati immediati, le misurazioni dei livelli di calcio e PTH di solito non sono in grado di guidare il processo decisionale intra-operatorio, poiché i loro risultati richiedono molto tempo per svilupparsi. Tuttavia, alcuni autori hanno suggerito di utilizzare misurazioni rapide del PTH per dimostrare l’insufficienza paratiroidea, fornendo risultati che possono poi aiutare i chirurghi a decidere se auto-trapianto di PG (29,34).

L’ICG è una molecola solubile in acqua, delle dimensioni di 775 Da, con uno spettro di assorbimento massimo di 805 nm e riemissione a 835 nm quando eccitata da una luce/laser a una lunghezza d’onda nello spettro del vicino infrarosso (NIR). Una volta iniettato, l’ICG si fissa completamente e permanentemente alle proteine plasmatiche nel flusso sanguigno, e circola solo nel compartimento intravascolare. Ha un’emivita di 3,4±0,7 minuti, e viene assorbito dal plasma quasi esclusivamente dalle cellule parenchimali epatiche, prima di essere secreto interamente nella bile. L’allergia allo iodio è una controindicazione alla somministrazione di ICG, poiché lo iodio è presente nella sua struttura molecolare. Il più grande studio effettuato fino ad oggi ha trovato che le reazioni allergiche si verificano in 1/80.000 pazienti che ricevono ICG (35).

Inizialmente l’ICG fu usato in oftalmologia per la rilevazione della degenerazione maculare (36). Successivamente, l’angiografia ICG è stata utilizzata per identificare i linfonodi sentinella (37), determinare l’estensione delle resezioni oncologiche (38) e studiare la funzione epatica (39). Studi recenti hanno anche dimostrato la sua utilità nella valutazione del flusso sanguigno vascolare di anastomosi intestinali (40) e ricostruzioni di lembi di tessuto (41).

Al nostro centro, ICG per la chirurgia della tiroide o paratiroide è preparato secondo i protocolli utilizzati per la chirurgia addominale (38). In breve, 25 mg di ICG vengono mescolati con 10 mL di acqua sterile (concentrazione, 2,5 mg/mL), e 3,5 mL vengono iniettati per via endovenosa durante la procedura dal team di anestesia. L’iniezione può essere ripetuta fino a raggiungere una dose massima di 5 mg/kg al giorno. Il catetere viene spurgato dopo ogni iniezione per un rapido guadagno di immagini. Dopo circa 1-2 minuti, le immagini vengono acquisite utilizzando una fotocamera laparoscopica NIR PinPoint ® (Novadaq, Ontario, Canada).

Un vantaggio dell’uso della tecnologia ICG è che l’anatomia dei vasi di alimentazione per le PG può essere analizzato prima di eseguire una lobectomia della tiroide, permettendo la conservazione dei loop vaso che alimentano le PG (figure 3,4). Il video mostra un caso di tiroidectomia per malattia maligna. Dopo l’angiografia ICG e la visualizzazione dell’ansa del vaso di alimentazione attaccato alla tiroide, è stata eseguita una precisa tecnica di dissezione capsulare e un piccolo residuo tiroideo è stato lasciato indietro per non danneggiare l’ansa del vaso e quindi preservare la PG.

Figura 3 Una donna di 61 anni sottoposta a tiroidectomia totale per gozzo multinodulare. (A) La ghiandola paratiroidea inferiore sul lato sinistro (sulla punta dello strumento), con lobo tiroideo retratto per la rimozione; (B) immagini in bianco e nero vicino infrarosso dopo l’iniezione ICG della stessa ghiandola, mostrando l’anello di approvvigionamento di sangue vascolare con rami inferiori e superiori (bianco, ben perfuso). La resezione chirurgica prevista per la conservazione di queste anastomosi loop osservato su ICG è contrassegnato da una linea rossa tratteggiata; (C) stessa ghiandola paratiroidea inferiore dopo la rimozione lobo tiroideo sinistro (PG sulla punta dello strumento); (D) in bianco e nero vicino immagini a infrarossi della stessa ghiandola dopo la seconda iniezione ICG, dimostrando l’approvvigionamento di sangue vascolare conservato (freccia bianca) e una PG ben perfuso (segnato ICG = 2). ICG, verde indocianina; PG, ghiandole paratiroidi.

Figura 4 Una donna di 56 anni sottoposta a tiroidectomia totale per cancro papillare della tiroide, pT1b N1 (42). Il video mostra una ghiandola paratiroidea superiore sinistra (cerchio) conservata, prima e dopo la lobectomia sinistra. Le immagini ICG prese prima della lobectomia nella prima parte mostrano l’anello del vaso di alimentazione proveniente dall’arteria tiroidea inferiore. La seconda parte dopo la lobectomia sinistra mostra la ghiandola paratiroidea sinistra (cerchio) dopo aver lasciato un piccolo residuo tiroideo al fine di preservare l’anello del vaso che alimenta la ghiandola. Le immagini ICG mostrano una ghiandola paratiroidea sinistra ben vascolarizzata accanto al residuo tiroideo. ICG, verde indocianina. Disponibile online: http://www.asvide.com/articles/1853

Abbiamo sistematicamente utilizzato l’angiografia ICG standardizzata in centinaia di casi e siamo in grado di eseguire una mappatura vascolare dei vasi di alimentazione della PG. Questo ci ha fatto conoscere più chiaramente l’anatomia e le posizioni delle PG, così come la presenza di anse vascolari, che sono spesso molto vicino al parenchima tiroideo (Figure 1,2). Quindi, attualmente eseguiamo le dissezioni per la conservazione delle PG in modo molto preciso e arduo in termini di dissezione capsulare, lasciando occasionalmente un piccolo residuo tiroideo per preservare le anse vascolari delle PG attaccate. Se questa tecnica ridurrà ulteriormente l’ipoparatiroidismo postoperatorio deve essere valutato in studi futuri.

Applicazione dell’ICG nella chirurgia tiroidea e paratiroidea per la valutazione della funzione delle PG

Le PG devono essere identificate presto durante la dissezione tiroidectomica, e il loro apporto vascolare deve essere preservato per prevenire l’ipocalcemia postoperatoria. L’uso di ICG per l’identificazione delle PG durante la chirurgia tiroidea è stato proposto per la prima volta in uno studio di Suh et al. (43) nel 2014, in cui gli autori hanno dimostrato che le PG potevano essere visualizzate utilizzando l’imaging ICG NIR nei cani. Nello stesso anno, un altro gruppo (44) è riuscito a visualizzare differentemente la tiroide e le PG utilizzando l’imaging NIR nei maiali.

Nella nostra esperienza iniziale utilizzando ICG per valutare la perfusione intraoperatoria delle PG per la previsione della funzione paratiroidea dopo tiroidectomia (45), abbiamo dimostrato che la presenza di una PG ben infusa o un residuo di PG ben infuso era sufficiente per evitare l’ipoparatiroidismo (46). Dopo la tiroidectomia totale, abbiamo trovato che almeno una ghiandola ben infusa era presente sull’angiografia in 30 dei 36 pazienti; nessuno dei 30 pazienti ha sperimentato ipoparatiroidismo postoperatorio. D’altra parte, l’ipoparatiroidismo postoperatorio transitorio è stato notato in due dei sei pazienti che non avevano almeno una PG ben perforata sull’angiografia. Nei casi di discrepanza tra la valutazione visiva e l’angiografia ICG, è stata fatta un’incisione sulla PG e le ghiandole che non sanguinavano sono state autotrapiantate (cinque casi).

Inoltre, abbiamo dimostrato la superiorità dell’angiografia ICG sulla valutazione visiva. Nel nostro studio preliminare, 71 delle 101 PG sono state valutate visivamente come ben vascolarizzate, mentre solo 51 sono state considerate ben vascolarizzate sull’angiografia ICG (45). Così, lo stato di perfusione (e quindi la capacità funzionale di produrre PTH) è stato visivamente sopravvalutato in 20 di 71 PG (28,2%). Risultati simili sono stati riportati per 27 pazienti sottoposti a tiroidectomia (47). In questo studio prospettico, un totale di 84% delle PG identificate visivamente ha mostrato l’assorbimento di ICG. La perfusione delle PG è stata valutata sia visivamente che in base alla fluorescenza dell’ICG. Una discrepanza tra i punteggi visivi e ICG è stata notata nel 6% dei casi. Inoltre, tre pazienti hanno avuto un’ipocalcemia postoperatoria transitoria, con un solo paziente sintomatico. Va notato che l’utilità dell’ICG è limitata nei pazienti con una tiroide presente, poiché la fluorescenza delle paratiroidi è spesso oscurata dalla tiroide.

Nel 2017, Lang et al. (48) hanno studiato l’ipocalcemia postoperatoria dopo tiroidectomia totale e la sua correlazione con l’intensità di fluorescenza sull’angiografia ICG, utilizzando il sistema di imaging fluorescente SPY® (Novadaq Technologies, Inc.). Gli autori hanno valutato un totale di 324 PG confermate dalla biopsia di 94 pazienti. L’intensità di fluorescenza di ogni PG è stata espressa come il rapporto di intensità di fluorescenza tra la PG e la trachea anteriore, ed è stata valutata la massima intensità di fluorescenza (GFI). Il valore GFI è risultato essere il miglior predittore di ipocalcemia postoperatoria precoce (0% di probabilità di ipocalcemia per un valore GFI >150% vs. 81,8% di probabilità di ipocalcemia per un valore GFI ≤150%). Non ci sono stati casi di ipocalcemia permanente, indipendentemente dal valore GFI (48).

Una delle limitazioni di molti studi che analizzano l’angiografia ICG durante la tiroidectomia è il fatto che nella maggior parte dei pazienti non vengono valutate tutte e 4 le PG. Pertanto, in quei pazienti con meno di 4 PG valutate, la perfusione e la funzione delle PG non visualizzate rimangono sconosciute, oscurando una chiara correlazione tra la perfusione ICG (valutata in 1, 2 o 3 PG) e i livelli post-operatori di PTH (che riflettono la funzione di tutte le 4 PG). Abbiamo quindi analizzato i pazienti sottoposti a paratiroidectomia subtotale (49) e riportato i nostri risultati sull’uso dell’ICG in uno studio prospettico di 13 pazienti sottoposti a paratiroidectomia subtotale per malattia multiglandolare (iperparatiroidismo primario e secondario) (46). Il nostro obiettivo era quello di determinare se la funzione postoperatoria della singola PG (o del residuo di PG) fosse veramente riflessa dall’angiografia intraoperatoria ICG. A questo scopo, sono stati inclusi solo i casi con tutte e quattro le PG visualizzate. La PG che doveva essere conservata è stata selezionata in base al grado di perfusione sull’angiografia ICG. Quando la ghiandola scelta dal chirurgo mostrava una scarsa perfusione all’angiografia, un’altra ghiandola veniva scelta per la conservazione. Al follow-up, i livelli normali di PTH sono stati raggiunti in tutti i pazienti, dimostrando che la PG o il residuo ben perfuso erano funzionali.

Nel 2016, Zaidi et al. (50) hanno pubblicato i risultati di uno studio prospettico che ha coinvolto 33 pazienti sottoposti a chirurgia per iperparatiroidismo primario. Questo studio ha incluso sia escissioni di adenoma paratiroideo che paratiroidectomie subtotali (escissione di 3,5 ghiandole). Nel complesso, il 92,9% dei PG identificati ha dimostrato visivamente l’assorbimento dell’ICG. Nella maggior parte dei casi, la presenza di tessuto tiroideo ha limitato la fluorescenza paratiroidea, poiché ha un elevato assorbimento vascolare di ICG. Gli autori hanno trovato l’angiografia ICG utile nella valutazione della funzione delle PG residue nei casi di paratiroidectomie subtotali e nei pazienti che hanno avuto una precedente tiroidectomia.

Direzioni future, proposte e conclusioni

I risultati ampiamente incoraggianti negli studi di cui sopra, ci hanno portato a progettare uno studio prospettico e randomizzato per determinare se la misurazione sistematica dei livelli di calcio e PTH, così come l’integrazione sistematica della terapia con calcio e vitamina D, può essere omessa nei pazienti con almeno una PG ben perforata identificata su angiografia ICG dopo la rimozione della tiroide. Abbiamo ipotizzato che i pazienti con una PG ben perforata, come dimostrato dall’angiografia ICG, non svilupperanno ipoparatiroidismo postoperatorio e quindi non avranno bisogno di misurazioni post-operatorie di calcio e/o PTH né di integrazione di calcio e vitamina D. I risultati di questo studio dovrebbero essere disponibili presto.

Ci sono diverse aree in questo campo che richiedono ulteriori sviluppi. La tecnica potrebbe essere ulteriormente migliorata, soprattutto per quanto riguarda la standardizzazione, che permetterebbe applicazioni universali e un sistema di punteggio più obiettivo. Inoltre, è necessario effettuare analisi costi-benefici. Il materiale è costoso; tuttavia, il costo può essere condiviso da tutti i reparti (addominale, ginecologia, chirurgia plastica e del collo), come nel nostro istituto. Fortunatamente, i materiali possono essere condivisi anche in centri ad alto volume, poiché la procedura ICG stessa richiede meno di 5 minuti.

In conclusione, riteniamo che l’uso dell’angiografia ICG delle PG durante la chirurgia della tiroide possa portare a una riduzione del tasso di ipoparatiroidismo postoperatorio. In primo luogo, l’angiografia ICG permette ai chirurghi di adattare la loro tecnica per la conservazione delle PG a seconda della perfusione paratiroidea e dell’anatomia vascolare. In secondo luogo, l’angiografia ICG permette ai chirurghi di verificare la perfusione delle PG dopo la resezione della tiroide, indicando se una PG deve essere auto-trapiantata. L’angiografia ICG è attualmente l’unico strumento disponibile in tempo reale in grado di prevedere intraoperatoriamente la funzione di ogni singola PG, e può quindi assistere i chirurghi nel loro processo decisionale per quanto riguarda come evitare ipoparatiroidismo post-tiroidectomia.

Riconoscimenti

Ringraziamo Mark Licker, Christoph Ellenberger e John Diaper del dipartimento di anestesiologia per il loro sostegno.

Nota finale

Conflitti di interesse: F Triponez ha ricevuto sovvenzioni di viaggio da Novadaq. Gli altri autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.

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