Abstract: La frequenza dei pazienti che vivono dopo una diagnosi di cancro continua ad aumentare a causa della crescente incidenza del cancro e della migliore sopravvivenza dei pazienti affetti da cancro grazie ai progressi nella ricerca e nel trattamento del cancro. Il rischio di tumori primari multipli sta aumentando anche a causa del crescente numero di sopravvissuti al cancro, degli effetti collaterali a lungo termine della chemioterapia e/o radioterapia, dell’aumentata sensibilità diagnostica e dei persistenti effetti dei fattori di rischio genetici e comportamentali. I tumori primari multipli sono definiti come più di un cancro sincrono o metacrono nello stesso individuo. Sebbene siano state proposte diverse definizioni di tumori primari multipli, le definizioni principali provengono dal Programma di Sorveglianza, Epidemiologia e Risultati Finali (SEER) e dall’Associazione Internazionale dei Registri del Cancro e dall’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IACR/IARC). A seconda della definizione, la frequenza complessiva riportata di tumori primari multipli varia tra il 2,4% e il 17%. Le cause alla base dei tumori primari multipli possono includere fattori legati all’ospite e allo stile di vita, fattori ambientali e genetici e fattori legati al trattamento. Sono stati riscontrati significativi cambiamenti temporali nella prevalenza dei fattori di rischio del cancro (cioè, fumo, consumo di alcol, obesità), così come i progressi nella sensibilità diagnostica e il miglioramento dei programmi di screening che possono influenzare l’incidenza del secondo o più tumori. In questa revisione, la letteratura sui tumori primari multipli è analizzata con un focus sulle situazioni cliniche in cui un medico curante dovrebbe prendere in considerazione la possibilità di tumori primari multipli.

Introduzione

Nonostante i tassi di incidenza del cancro standardizzati per età siano complessivamente in calo negli uomini e stabili nelle donne, la crescita e l’invecchiamento della popolazione combinati con i miglioramenti nella sopravvivenza al cancro hanno portato a un numero crescente di sopravvissuti al cancro negli Stati Uniti. Più di 16,9 milioni di residenti statunitensi con una storia di cancro erano vivi il 1° gennaio 2019, e questo numero è destinato a crescere a più di 22,1 milioni entro il 1° gennaio 2030. I tumori più prevalenti nel 2019 sono la prostata (3.650.030), il colon e il retto (776.120) e il melanoma (684.470) tra i maschi, e il seno (3.861.520), il corpo uterino (807.860) e il colon e il retto (768.650) tra le donne. Molti sopravvissuti al cancro devono affrontare gli effetti fisici del cancro e del suo trattamento, che potenzialmente portano a danni funzionali e cognitivi, nonché ad altre sequele psicologiche ed economiche. Tra i sopravvissuti, gli effetti tardivi a lungo termine, come i tumori successivi, sono motivo di preoccupazione. Le informazioni sulle complicazioni tardive e a lungo termine a livello di popolazione, tuttavia, sono limitate.

Il riconoscimento dei tumori primari multipli risale al 1921, quando un rapporto ha mostrato che c’erano 4,7% di tumori primari multipli trovati in 3.000 casi di malignità. Molti fattori possono influenzare il numero di tumori primari multipli riportati, compresa la definizione utilizzata, la popolazione di pazienti studiata e il tempo di follow-up. A seconda della definizione, la frequenza complessiva riportata di tumori primari multipli varia tra il 2% e il 17%. I registri usano varie regole per distinguere tra i tumori che sono nuovi casi e quelli che sono un’estensione di un tumore esistente. Le due definizioni più frequentemente usate sono quelle del programma SEER e dello IACR/IARC. Il database SEER prende in considerazione l’istologia, la sede, la lateralità e il tempo trascorso dalla diagnosi iniziale per identificare i tumori primari multipli e considera i singoli tumori di parti diverse dello stesso organo (per esempio, il colon) come sedi multiple. Le regole IACR/IARC sono più esclusive; solo un tumore è registrato per un organo, indipendentemente dal tempo, a meno che non ci siano differenze istologiche. Il database SEER raccomanda l’uso di un periodo di 2 mesi per distinguere tra primari multipli sincroni e metacroni, mentre IARC suggerisce un periodo di 6 mesi. Le regole del programma SEER sono usate principalmente dai registri tumori del Nord America, mentre le regole dello IACR e dello IARC sono usate a livello internazionale. Una definizione riassuntiva dei tumori primari multipli è inclusa nella tabella.

Fattori eziologici

Il cancro, un processo multistadio di inizio, promozione, trasformazione maligna e progressione, spesso comporta danni al DNA. Mutazioni in aree critiche di geni che regolano la crescita cellulare, la morte cellulare o la riparazione del DNA possono portare alla crescita selettiva di linee cellulari danneggiate e all’accumulo di ulteriori danni genetici. Una volta che abbastanza danni si accumulano nel DNA, il cancro può svilupparsi. I fattori associati all’aumento del rischio di sviluppare più di un cancro primario possono includere la suscettibilità genetica e le sindromi tumorali familiari, l’esposizione ambientale e lo stile di vita (ad esempio, il tabacco, l’uso di alcol), i fattori ormonali, la carenza immunitaria e le infezioni, gli effetti cancerogeni di precedenti trattamenti del cancro e, infine, l’interazione tra tutti questi fattori.

Suscettibilità genetica e sindromi tumorali familiari

Circa dall’1% al 2% di tutti i tumori sono associati a sindromi tumorali ereditarie. Gli individui colpiti hanno una mutazione germinale ereditabile in ogni cellula, che può essere sorta all’inizio dello sviluppo. Molte di queste sindromi sono autosomiche dominanti, con una probabilità del 50% che qualcuno che porta il gene lo trasmetta al proprio figlio. L’identificazione di una mutazione germinale in un sopravvissuto al cancro fa presagire un aumento del rischio per specifici tumori primari secondari. Le sindromi di predisposizione al cancro più rilevanti nella cura oncologica di routine includono la sindrome ereditaria del cancro al seno e alle ovaie, la sindrome di Lynch/il cancro al colon non poliposico ereditario, la neoplasia endocrina multipla tipo 1 e tipo 2, la malattia di von Hippel-Lindau e la sindrome di Li-Fraumeni. Le sindromi tumorali ereditabili dovrebbero essere sospettate quando a diverse generazioni di una famiglia vengono diagnosticati alcuni tumori in età relativamente giovane o quando diversi individui in una famiglia sviluppano più tumori primari. Quando si sospetta una sindrome da cancro ereditabile, la consulenza genetica dovrebbe essere discussa perché questa può identificare mutazioni nei geni noti di suscettibilità al cancro.

Esposizioni ambientali e dello stile di vita

Le influenze ambientali e dello stile di vita come l’uso del tabacco, l’assunzione di alcol in eccesso e i modelli alimentari possono giocare un ruolo significativo nello sviluppo di tumori primari multipli. L’uso del tabacco è una delle cause più note di tumori primari multipli, con forti associazioni tra tumori del polmone e del tratto aerodigestivo superiore (cavità orale, faringe, laringe ed esofago). I sopravvissuti al cancro del polmone dimostrano anche un aumento del rischio di tumori della testa e del collo e della vescica e di secondi tumori primari del polmone. Questo riflette un fenomeno chiamato â€Å¡cancerizzazione del campo,â€Â in cui alcune delle macchie multiple di cellule trasformate nel tratto respiratorio e urinario possono evolvere in un secondo (o più) cancro. Altri tumori legati all’uso del tabacco includono stomaco, fegato, pancreas, reni, cervice uterina e leucemia mieloide. Il consumo di alcol è stato associato ad un aumento del rischio di tumori tra cui cavità orale e faringe, esofago, fegato, colon, laringe e seno femminile. Per alcuni tumori, i rischi associati a un consumo eccessivo di alcol e all’uso di tabacco sono molto più alti che per una delle due esposizioni da sole. Si stima che i tumori legati al tabacco e all’alcol rappresentino più del 35% di tutti i tumori successivi. I fattori dietetici e l’essere in sovrappeso o obesi si riflettono nell’aggregazione dei tumori del seno, del corpo uterino, delle ovaie, del colon, dell’esofago, della cistifellea, del rene, del pancreas e della tiroide.

Fattori ormonali

I fattori ormonali hanno un ruolo importante nello sviluppo del cancro al seno femminile e di diversi tumori del sistema riproduttivo femminile. Gli individui possono essere a maggior rischio di sviluppare tumori primari multipli a causa di fattori ormonali. Gli studi sui tumori primari multipli hanno trovato aumenti nei rischi relativi per i tumori del seno, delle ovaie e del corpo uterino, che possono essere attribuibili a fattori di rischio ormonali comuni legati alla storia mestruale e della gravidanza e all’uso di farmaci ormonali. Questo può risultare non solo da fattori legati alla storia mestruale e di gravidanza, ma anche dall’uso di farmaci ormonali e da fattori di suscettibilità genetica che aumentano il rischio per diversi tipi di cancro.

Deficienza immunitaria e infezioni

Alcune prove consolidate e crescenti supportano un ruolo causale dell’immunodeficienza e delle infezioni nell’aumento del rischio di cancro primario e secondario. Le sindromi da immunodeficienza, acquisite o ereditate, sono state associate a un aumento del rischio di linfoma non-Hodgkin, sarcoma di Kaposi e cancro a cellule squamose su aree della pelle esposte al sole. Le infezioni da papillomavirus umano (HPV) sono la causa principale del cancro della cervice uterina e sono state implicate in altri tumori del tratto anogenitale (cioè, vulva, vagina, perineo, ano, pene) per i quali vi è evidenza di un reciproco aumento del rischio. L’HPV, specialmente l’HPV-16, è stato implicato nei tumori orofaringei. I pazienti infettati dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV) sono a maggior rischio di linfoma non-Hodgkin, sarcoma di Kaposi e cancro cervicale e anale. Sebbene i rapporti sui casi documentino tumori multipli in individui infettati dall’HIV, il rischio relativo per tumori primari multipli in pazienti con immunodeficienza correlata all’HIV è sconosciuto.

Effetti cancerogeni di precedenti trattamenti del cancro

Il potenziale cancerogeno della chemioterapia e della radioterapia è ben noto. L’associazione tra alcuni agenti chemioterapici alchilanti e il rischio di sviluppare una leucemia acuta, che in genere si verifica nei primi 10 anni dopo il trattamento, è ben stabilita. Altre classi di farmaci associate a un aumento del rischio di leucemia mieloide acuta includono gli inibitori della topoisomerasi II, le antracicline e le terapie a base di platino. I secondi tumori associati alla radioterapia comprendono la leucemia acuta, la leucemia mieloide cronica e i tumori della mammella, del polmone, della tiroide e della pelle non melanoma. I secondi tumori dell’osso e dei tessuti connettivi (molli) si verificano all’interno o adiacenti all’area irradiata tra i pazienti trattati con radiazioni ad alte dosi. La dose e il tipo di radiazione, la suscettibilità intrinseca dei tessuti esposti e le caratteristiche del paziente influenzano il rischio di tumori associati alle radiazioni. Il rischio è generalmente più alto quando il tessuto in via di sviluppo è esposto in giovane età.

Rilevanza clinica per l’oncologo praticante

A seconda della definizione, la frequenza di primari multipli è compresa tra il 2% e il 17%. Il numero di pazienti con tumori primari multipli sembra essere in crescita in base al National Cancer Institute SEER Program. Con i progressi nella diagnosi precoce, nelle cure di supporto e nei trattamenti efficaci del cancro e con un follow-up più lungo, il numero di primari multipli continuerà ad aumentare. Negli ultimi decenni, gli aumenti significativi nel tasso di sopravvivenza relativa a 5 anni per tutti i tumori continuano ad essere compensati dagli effetti tardivi a lungo termine del cancro e del suo trattamento. Una delle sequele più pericolose per la vita è la diagnosi di un nuovo cancro. I pazienti con una precedente diagnosi di cancro di solito si sottopongono a diversi test ed esami di follow-up, spesso per un periodo di diversi anni, per escludere una ricaduta della loro malattia. Con l’uso crescente di metodi di imaging più sofisticati e sensibili, come la PET/CT, sempre più sopravvissuti al cancro scoprono ora di avere nuove lesioni sospette nella tiroide, nel colon, nel seno, nell’esofago, nel dotto biliare, nella testa e nel collo che altrimenti potrebbero essere sfuggite. Gli oncologi praticanti dovrebbero essere consapevoli di questa presentazione non rara nei loro pazienti con sorveglianza del cancro e osservare le caratteristiche cliniche che possono essere indicative di un secondo cancro primario. Un modello di diffusione metastatica tardivo e atipico per un dato tumore primario, un carico tumorale discordante/livelli di marcatori tumorali, nuove lesioni metastatiche singole isolate, un’esposizione continuata ad agenti cancerogeni ambientali (per esempio, fumo, alcol) e una storia di precedente chemioterapia cancerogena (per esempio, etoposide, antracicline) o radioterapia possono essere alcune delle manifestazioni indicative della presenza di un secondo cancro primario.

Dopo la conferma istologica di un secondo cancro primario, la decisione di un trattamento attivo può essere difficile nella presentazione avanzata e chirurgicamente non resecabile di un secondo cancro primario. La sfida è trovare una strategia di terapia antitumorale che copra entrambi i tipi di cancro senza un aumento della tossicità o interazioni farmacologiche rilevanti e senza un impatto negativo sul risultato complessivo. Non ci sono linee guida consolidate e basate sull’evidenza in questo contesto. Questi pazienti sono sempre esclusi dagli studi clinici in base ai criteri di ammissibilità, a meno che non siano di basso grado/stadio e siano stati trattati con successo almeno da 3 a 5 anni fa. Per riflettere maggiormente una popolazione reale e per permettere la partecipazione di pazienti con una seconda storia di cancro primario agli studi clinici, i criteri di esclusione, specialmente per gli studi clinici in fase iniziale, dovrebbero essere modificati per escludere solo i pazienti che attualmente richiedono una terapia anticancro attiva. Certo, questo potrebbe aggiungere una notevole complessità alla valutazione dell’efficacia e della progressione e potrebbe quindi non essere adatto agli studi clinici di fase III. Inoltre, c’è una mancanza di dati affidabili sulla sicurezza e l’efficacia delle interazioni farmacologiche delle opzioni di trattamento antineoplastico (cioè, citotossico, biologico, immunoterapico) considerate per un dato paziente. Le decisioni su se e come trattare questi pazienti dovrebbero essere basate su discussioni multidisciplinari del consiglio dei tumori e dovrebbero essere individualizzate.

La maggiore conoscenza dei pazienti con cancro ereditario e dei sopravvissuti al cancro si spera permetterà lo sviluppo di misure specifiche di gestione e sorveglianza. Pochi studi hanno affrontato specificamente la prevenzione dei tumori primari multipli nei sopravvissuti al cancro. Mancano anche linee guida specifiche per lo screening in questo contesto. Attualmente, a tutti i sopravvissuti al cancro si raccomanda di seguire le linee guida nazionali applicabili per lo screening del cancro per gli individui a rischio medio nella popolazione generale (cioè, non i sopravvissuti al cancro) come quelle fornite dall’American Cancer Society, American Society of Clinical Oncology, National Comprehensive Cancer Network, e la US Preventive Services Task Force.

Come sono definiti i primari multipli?

– Un cancro di un sito diverso e di un tipo istologico (composizione microscopica delle cellule e/o del tessuto) diverso dal cancro originale è considerato un primario separato.

– I tumori di diversi tipi istologici nello stesso sito sono considerati primari separati indipendentemente dal fatto che siano diagnosticati nello stesso momento o in tempi diversi.

– Un nuovo tumore della stessa sede o con la stessa istologia di uno precedente è considerato lo stesso tumore primario se diagnosticato entro 2 mesi o un tumore primario separato se diagnosticato dopo 2 mesi, a meno che la cartella clinica dichiari specificamente che si tratta di malattia ricorrente o metastatica.

– Se un organo è accoppiato, ogni membro della coppia è generalmente considerato come un sito separato.

– Eccezioni importanti a queste regole generali includono la maggior parte dei tipi istologici di cancro nella prostata e nella vescica urinaria, per i quali i tumori multipli sono riportati come un singolo primario con la data della prima lesione invasiva.

– Un diverso insieme di regole è usato per determinare primari multipli dei sistemi linfatico ed ematopoietico (la produzione di cellule del sangue).

Riprodotto da Società americana del cancro. Cancer Facts & Figures 2009.

Infine, è importante che i pazienti con diagnosi di cancro abbiano informazioni sui possibili effetti tardivi e a lungo termine del trattamento e sui loro sintomi, così come sui possibili segni di recidiva e sui secondi tumori. Un piano di follow-up guidato dal medico dovrebbe includere informazioni sullo screening raccomandato per il cancro, sulla sorveglianza per le recidive e sul programma in cui i test e gli esami dovrebbero essere eseguiti. Oltre alle raccomandazioni che sono specifiche per il loro cancro primario, l’età alla diagnosi iniziale, e i rischi potenziali relativi al trattamento, è importante che i sopravvissuti al cancro seguano le raccomandazioni per la prevenzione del cancro e la diagnosi precoce nella popolazione generale, compresa la prevenzione o la cessazione del tabacco, l’attività fisica, la nutrizione e la dieta, il peso sano, e tutti gli screening standard del cancro.

Conclusione

In generale, l’incidenza dei tumori primari multipli sta aumentando a causa di una maggiore individuazione dei tumori in fase iniziale e dei progressi nel trattamento del cancro. Diversi meccanismi come la storia familiare, i difetti genetici, i fattori ormonali, l’alcol, il tabacco e le influenze ambientali sono stati implicati nello sviluppo dei tumori primari multipli. La diagnosi e il trattamento dei tumori multipli rimangono una sfida a causa delle definizioni variabili di tumori primari multipli, della mancanza di linee guida specifiche per lo screening e della mancanza di linee guida consolidate per il trattamento. La gestione di questi pazienti dovrebbe essere individualizzata attraverso un approccio multidisciplinare. Ulteriori ricerche sono necessarie per comprendere meglio e definire la prevenzione, lo screening, la diagnosi, il trattamento e i problemi di sopravvivenza in quest’area.

Discrezione finanziaria: Gli autori non hanno interessi finanziari significativi o altre relazioni con il produttore di qualsiasi prodotto o fornitore di qualsiasi servizio menzionato in questo articolo.

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistiche sul cancro, 2019. CA Cancer J Clin. 2019;69:7-34.

2. Miller KD, Nogueira L, Mariotto AB, et al. Trattamento del cancro e statistiche di sopravvivenza, 2019. CA Cancer J Clin. 2019 giugno 11.

3. Weaver KE, Forsythe LP, Reeve BB, et al. Qualità della vita legata alla salute mentale e fisica tra i sopravvissuti al cancro degli Stati Uniti: stime della popolazione dal 2010 National Health Interview Survey. Cancro Epidemiol Biomarkers Prev. 2012;21:2108-17.

4. Owen LJ. Neoplasie maligne multiple. JAMA. 1921;76:1329-33.

5. Wood ME, Vogel V, Ng A, et al. Neoplasie maligne secondarie: valutazione e strategie per la riduzione del rischio. J Clin Oncol. 2012;30:3734-45.

6. Vogt A, Schmid S, Heinimann K, et al. Tumori primari multipli: sfide e approcci, una revisione. ESMO Open. 2017;2:e000172.

7. Coyte A, Morrison DS, McLoone P. Second primary cancer risk–the impact of applying different definitions of multiple primaries: results from a retrospective population-based cancer registry study. BMC Cancer. 2014;14:272.

8. Amer MH. Neoplasie multiple, primari singoli e sopravvivenza dei pazienti. Cancer Manag Res. 2014;6:119-34.

9. Ferretti S. Manuale di registrazione dei tumori dell’Airtum. Firenze, Italia; 2009.

10. American Cancer Society. Fatti sul cancro & cifre 2009. Disponibile presso: https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2009/cancer-facts-and-figures-2009.pdf. Accessed June 25, 2019.

11. Schottenfeld D, Beebe-Dimmer J. Tumori primari multipli. In: Schottenfeld D, Fraumeni JF Jr, editori. Epidemiologia e prevenzione del cancro. 3a ed. New York: Oxford University Press; 2006:1269-80.

12. Fraumeni JF, Curtis RE, Edwards BK, Tucker MA. Introduzione. In: Curtis RE, Freedman DM, Ron E, et al, editors. Nuovi tumori maligni tra i sopravvissuti al cancro: Registri del cancro SEER, 1973-2000. NIH Publ. 05-5302. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2006. Disponibile presso: https://seer.cancer.gov/archive/publications/mpmono/. Accessed June 26, 2019.

13. Garber JE, Offit K. Sindromi ereditarie di predisposizione al cancro. J Clin Oncol. 2005;23:276-92.

14. Begg CB, Zhang ZF, Sun M, Herr HW, Schantz SP. Metodologia per valutare l’incidenza dei tumori secondari primari con applicazione ai tumori legati al fumo dal programma Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER). Am J Epidemiol. 1995;142:653-65.

15. Caporaso NE, Dodd KW, Tucker MA. Nuovi tumori maligni dopo il cancro del tratto respiratorio. In: Curtis RE, Freedman DM, Ron E, et al, editors. Nuovi tumori maligni tra i sopravvissuti al cancro: Registri del cancro SEER, 1973-2000. NIH Publ. 05-5302. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2006. Disponibile presso: https://seer.cancer.gov/archive/publications/mpmono/. Accessed June 25, 2019.

16. Oppeltz RF, Jatoi I. Il tabacco e l’escalation del cancro globale. J Oncol. 2011;2011:408104.

17. Marshall JR, Freudenheim J. Alcol. In: Schottenfeld D, Fraumeni JF Jr, editors. Epidemiologia e prevenzione del cancro. 3rd ed. New York: Oxford University Press; 2006:1087-100.

18. Schottenfeld D. Alcol come co-fattore nell’eziologia del cancro. Cancer. 1979;43:1962-6.

19. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Sovrappeso, obesità e mortalità per cancro in una coorte di adulti statunitensi studiata prospetticamente. N Engl J Med. 2003;348:1625-38.

20. Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwahlen M. Indice di massa corporea e incidenza del cancro: una revisione sistematica e meta-analisi di studi osservazionali prospettici. Lancet. 2008;371:569-78.

21. Gillison ML, D’Souza G, Westra W, et al. Distinti profili di fattori di rischio per i tumori della testa e del collo positivi e negativi al papillomavirus umano di tipo 16. J Natl Cancer Inst. 2008;100:407-20.

22. Leone G, Pagano L, Ben-Yehuda D, Voso MT. Leucemia e mielodisplasia correlate alla terapia: suscettibilità e incidenza. Ematologica. 2007;92:1389-98.

23. Azarova AM, Lyu YL, Lin CP, et al. Ruolo degli isozimi della topoisomerasi II del DNA nella chemioterapia e nei tumori maligni secondari. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:11014-9.

24. Travis LB, Holowaty EJ, Bergfeldt K, et al. Rischio di leucemia dopo la chemioterapia a base di platino per il cancro ovarico. N Engl J Med. 1999;340:351-7.

25. Inskip PD, Ries LA, Cohen RJ, Curtis RE. Nuovi tumori maligni dopo il cancro infantile. In: Curtis RE, Freedman DM, Ron E, et al, editors. Nuovi tumori maligni tra i sopravvissuti al cancro: Registri del cancro SEER, 1973-2000. NIH Publ. 05-5302. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2006. Disponibile presso: https://seer.cancer.gov/archive/publications/mpmono/. Accessed June 25, 2019.

26. Altekruse SF, Kosary CL, Krapcho M, et al, editors. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2007. Bethesda, MD: Istituto nazionale del cancro; 2010. Disponibile presso: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2007. Accessed June 25, 2019.

27. Ishimori T, Patel PV, Wahl RL. Rilevamento di inattesi tumori maligni primari aggiuntivi con PET/CT. J Nucl Med. 2005;46:752-7.

28. Miyazaki T, Sohda M, Higuchi T, et al. Efficacia di FDG-PET nello screening del cancro sincrono di altri organi in pazienti con cancro esofageo. Anticancer Res. 2014;34:283-7.

29. Smith RA, Cokkinides V, Brooks D, et al. Screening del cancro negli Stati Uniti, 2011: una revisione delle attuali linee guida dell’American Cancer Society e questioni nello screening del cancro. CA Cancer J Clin. 2011;61:8-30.

30. Hewitt M, Greenfield S, Stovall E, editori. Da malato di cancro a sopravvissuto al cancro: perso nella transizione. Washington, DC: The National Academies Press; 2006.

31. Demark-Wahnefried W, Pinto BM, Gritz ER. Promuovere la salute e la funzione fisica tra i sopravvissuti al cancro: potenziale di prevenzione e domande che rimangono. J Clin Oncol. 2006;24:5125-31.