I tumori neuroendocrini (NET) sono un’ampia famiglia di tumori classificati per sito di origine e caratteristiche istologiche. Secondo un’analisi del database Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER), l’incidenza dei NET negli Stati Uniti è stata stimata a 5,25/100.000 nel 2004; questa è stata probabilmente una sottostima, dato che questi tumori spesso non vengono segnalati o non vengono diagnosticati. I carcinoidi bronchiali rappresentano il 25% al 30% di tutti i NET, mentre i NET gastroenteropancreatici (GEP) rappresentano il 65% al 70%. All’interno del tratto gastrointestinale, i siti di origine più comuni sono l’intestino tenue (compresa l’appendice), lo stomaco e il retto. Raramente, anche il timo e altri siti possono essere colpiti.
L’evidenza accumulata dimostra che i NET pancreatici sono biologicamente e clinicamente distinti dagli altri NET e quindi non dovrebbero essere raggruppati con questi ultimi. Inoltre, il termine “carcinoide” non dovrebbe essere usato per descrivere i NET pancreatici, sebbene sia usato per altri NET. Sulla base della differenziazione del tumore, la classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità del 2010 ha raggruppato i NET in tumori ben differenziati (a basso o medio grado) o scarsamente differenziati (ad alto grado). Anche se un considerevole dibattito continua riguardo ai cutoff più clinicamente rilevanti per questa classificazione, i GEP NET con un indice mitotico di < 2 mitosi per 10 campi ad alta potenza (HPF) e un indice Ki-67 di < 3% sono considerati di basso grado, e i NET con un indice mitotico di 2-20 mitosi per 10 HPF e un indice Ki-67 del 3% al 20% sono di grado intermedio. I carcinoidi polmonari e timici sono considerati tipici, con un indice mitotico di < 2 mitosi per HPF e senza necrosi, o atipici, con un indice mitotico di 2-10 mitosi per HPF e con noti focolai di necrosi. I NET con un indice mitotico più alto e/o un indice Ki-67 sono classificati come di alto grado o scarsamente differenziati. I NET possono essere funzionali, producendo ormoni che causano sintomi come la classica sindrome carcinoide (vampate intermittenti del viso, diarrea), o nel caso dei NET pancreatici, sintomi attribuibili a un eccesso di insulina, glucagone, gastrina o altri peptidi. I NET possono anche essere asintomatici o non funzionali. Pertanto, la gestione dei NET è su due fronti, concentrandosi sull’alleviamento dei sintomi nel caso di tumori funzionali, e sul controllo della progressione oncologica in tutti i pazienti.
La resezione chirurgica (o endoscopica, quando possibile) è il trattamento di scelta per la maggior parte dei NET locoregionali. Nel caso dei carcinoidi intestinali, si raccomanda la resezione chirurgica dell’intestino, la linfoadenectomia regionale e un attento esame dell’intero intestino per cercare ulteriori lesioni. Nel caso di carcinoidi appendicolari e rettali rimossi con semplice appendicectomia o endoscopia, rispettivamente, si raccomanda un ulteriore intervento chirurgico in presenza di caratteristiche prognostiche sfavorevoli, tra cui l’invasione linfovascolare e caratteristiche istologiche atipiche, e/o per tumori più grandi di 2 cm. Nei pazienti con malattia oligometastatica, la resezione di tutta la malattia visibile è associata a una sopravvivenza prolungata, ma la malattia si ripresenta nella maggior parte dei casi, in genere entro 5 anni. Se il miglior risultato sia dovuto alla selezione di pazienti con buona prognosi per la chirurgia o all’effetto di debulking della resezione non può essere accertato senza studi prospettici e controllati. I medici curanti devono anche essere consapevoli di altre potenziali complicazioni locali dei piccoli NET intestinali, tra cui l’ostruzione intestinale dovuta a una grande lesione primaria, la trazione del mesentere o l’ischemia dovuta alla compromissione vascolare dalla linfoadenopatia regionale, che può richiedere un intervento chirurgico. Inoltre, la cardiopatia da carcinoide è una complicazione sottovalutata e dovrebbe essere considerata nei pazienti con sindrome da carcinoide con sintomi cardiaci e in quelli sottoposti a procedure chirurgiche.
Tutti i pazienti con sintomi secondari alla produzione di ormoni dovrebbero essere iniziati con un analogo della somatostatina alla diagnosi. Una recente analisi che sfrutta i dati del database SEER-Medicare suggerisce che i pazienti con sindrome carcinoide possono essere sottotrattati, soprattutto all’inizio del corso della malattia nei pazienti anziani. Inoltre, il sottotrattamento sembra essere associato a una sopravvivenza inferiore. Degli analoghi della somatostatina disponibili (lanreotide, octreotide e pasireotide), solo l’octreotide (disponibile in una formulazione a rilascio a lunga durata d’azione somministrata per via intramuscolare una volta al mese, o in formulazioni a breve durata d’azione per sintomi improvvisi) è attualmente approvato dalla US Food and Drug Administration (FDA) per il controllo dei sintomi ormonali associati ai NET. I pazienti possono richiedere octreotide a breve durata d’azione in aggiunta all’octreotide LAR, in genere 100-250 ¼g fino a 3 volte al giorno per i sintomi di rottura, soprattutto per i primi 10-14 giorni dopo l’iniezione LAR in attesa dei livelli terapeutici. Nei pazienti con sintomi progressivi o scarsamente controllati, le dosi dell’analogo della somatostatina possono essere aumentate secondo necessità; la terapia diretta al fegato, come l’ablazione a radiofrequenza, la radioembolizzazione, la chemioembolizzazione e, raramente, il debulking chirurgico, possono anche essere considerati secondo necessità.
La cautela deve essere esercitata nei pazienti che ricevono analoghi della somatostatina IM, come l’octreotide LAR, per garantire una tecnica adeguata. In uno studio condotto dal nostro gruppo, fino al 50% delle iniezioni sono state potenzialmente somministrate in modo inappropriato, formando depositi sottocutanei che sono stati rilevati dalla TAC. Inoltre, i pazienti possono continuare ad avere diarrea mentre ricevono gli analoghi della somatostatina; va ricordato che ciò potrebbe essere dovuto a fattori diversi dalla sindrome carcinoide, come precedenti resezioni intestinali, disfunzioni autonomiche dovute a precedenti interventi chirurgici e insufficienza pancreatica esocrina causata dall’octreotide (che può essere gestita con integratori di enzimi pancreatici, come le capsule di pancrelipasi). La terapia sistemica per il controllo del tumore dei carcinoidi polmonari, GI e pancreatici metastatici non resecabili varia in modo significativo. Pertanto, nei pazienti con NET di origine sconosciuta (fino al 13% di tutti i pazienti NET secondo uno studio del database SEER), si dovrebbe tentare di identificare l’origine della neoplasia, guidati dall’istologia del tumore, dall’imaging e/o dall’endoscopia (specialmente per stabilire se un paziente ha un NET pancreatico primario) per aiutare a guidare le decisioni sul trattamento. C’è controversia sul momento ottimale per l’inizio della terapia per il controllo oncologico (alla diagnosi o alla progressione). Tali decisioni si basano sull’analisi dei potenziali rischi e benefici. Nella nostra pratica, tendiamo a seguire da vicino i pazienti con un basso volume di malattia indolente, con scansioni periodiche, e a iniziare la terapia alla progressione. A quelli con tumori ad alto volume e/o con decorso clinico più aggressivo, che possono essere a rischio di sviluppare sintomi o disfunzioni d’organo con la progressione, viene offerta la terapia immediatamente.
GEP NETs
Sulla base dello studio di fase III PROMID che ha mostrato un beneficio con octreotide LAR rispetto al placebo in pazienti con carcinoidi del piccolo intestino, per quanto riguarda l’endpoint primario del tempo alla progressione (14,3 mesi vs 6 mesi; P = .000072), il ruolo degli analoghi della somatostatina era ben stabilito per il controllo della malattia. Lo studio CLARINET, concluso di recente, ha esteso l’uso degli analoghi della somatostatina al gruppo più ampio dei GEP NET, poiché ha mostrato un beneficio nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) con lanreotide rispetto al placebo in questa popolazione di pazienti (non raggiunto vs 18 mesi; P = .002), anche se la maggioranza dei pazienti aveva NET pancreatici o carcinoidi del piccolo intestino. Lanreotide (somministrato tramite iniezione sottocutanea profonda una volta al mese) è attualmente in attesa dell’approvazione della FDA per questa indicazione sulla base di questi risultati; poiché è somministrato tramite iniezione sottocutanea profonda, è un’opzione potenziale per i pazienti che possono avere difficoltà con le iniezioni di octreotide LAR IM. Sebbene l’interferone sia una potenziale opzione terapeutica di salvataggio dopo il fallimento degli analoghi della somatostatina per i pazienti con carcinoide, il suo uso è limitato, dato il suo profilo di effetti collaterali. Lo studio di fase III RADIANT-2, che ha randomizzato pazienti con tumori carcinoidi progressivi e funzionali a octreotide LAR con o senza l’inibitore del target mammario della rapamicina (mTOR) everolimus, ha dimostrato un miglioramento di 5,1 mesi nella PFS mediana con l’aggiunta di everolimus. Tuttavia, questo miglioramento non ha raggiunto la soglia predefinita per la significatività statistica; pertanto, everolimus non è attualmente approvato dalla FDA per il trattamento dei tumori carcinoidi funzionali. I dati dello stesso studio hanno anche dimostrato che l’aggiunta di everolimus all’octreotide ha diminuito significativamente la secrezione ormonale. I risultati dello studio RADIANT-4 (NCT01524783), che ha completato l’arruolamento, aiuteranno ad affrontare il ruolo di everolimus nei NET non pancreatici di origine intestinale e polmonare. La nostra preferenza è di arruolare pazienti con GI NET non pancreatici la cui malattia è progredita con gli analoghi della somatostatina negli studi clinici quando possibile.
Mentre i NET pancreatici hanno un decorso clinico più aggressivo, i recenti progressi hanno fornito ulteriori importanti opzioni di trattamento che stanno modificando la storia naturale di questa malattia. Grandi studi di fase III controllati con placebo su pazienti con NET pancreatici hanno mostrato un miglioramento della PFS con agenti mirati come everolimus (11 mesi vs 4,6 mesi; P < .001) e l’inibitore sunitinib del fattore di crescita endoteliale vascolare multi-tirosin-chinasi (VEGF) (11,4 mesi vs 5,5 mesi; P < .001). Studi retrospettivi e piccoli studi prospettici randomizzati suggeriscono che i NET pancreatici rispondono anche alla chemioterapia citotossica: una serie del MD Anderson Cancer Center ha mostrato tassi di risposta fino al 39% con fluorouracile, doxorubicina e streptozocina. Serie più piccole hanno suggerito l’attività del temozolomide in combinazione con più agenti; tuttavia, il temozolomide non è mai stato valutato prospetticamente come agente singolo. Il suo ruolo è attualmente esplorato nello studio randomizzato di fase II dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2211 (temozolomide vs temozolomide e capecitabina; NCT01824875).
Si sceglie tipicamente la terapia in base allo scenario clinico. Per esempio, ai pazienti con malattia ad alto volume o con NET pancreatici borderline resecabili viene offerta una chemioterapia anticipata per debulkare, mentre ad altri pazienti viene offerto un analogo della somatostatina o un agente mirato, a seconda delle loro comorbidità e del profilo degli effetti collaterali del farmaco. Sunitinib è associato all’ipertensione, riflettendo la sua attività anti-VEGF, mentre everolimus può causare iperglicemia; quindi, i pazienti con diabete mellito non controllato possono essere iniziati con sunitinib, mentre quelli con ipertensione possono essere più adatti alla terapia con everolimus. In contrasto con i NET pancreatici, altri carcinoidi GI non rispondono agli agenti chemioterapici, che non sono tipicamente usati in questi contesti.
Carcinoidi bronchiali e timici
In contrasto con i NET GEP, non ci sono linee guida che aiutino a dirigere la terapia dei carcinoidi bronchiali e timici avanzati. La chemioradioterapia è stata suggerita come una possibilità nei casi localmente avanzati e non resecabili. Tuttavia, in un’analisi retrospettiva del database SEER sui carcinoidi timici, la radiazione non ha mostrato alcun beneficio di sopravvivenza. Infatti, la sopravvivenza complessiva era significativamente peggiore nei pazienti che avevano ricevuto le radiazioni. Questo può essere dovuto a bias di selezione, con i pazienti con malattia più avanzata o resezione incompleta più probabile di ricevere radiazioni. I pazienti con malattia progressiva e metastatica sono stati trattati con analoghi della somatostatina, agenti chemioterapici come la terapia a base di platino o temozolomide, o agenti mirati come everolimus o bevacizumab in piccole serie di casi e studi; tuttavia, nessuno di questi agenti è stato testato in studi randomizzati. Lo studio LUNA in corso (NCT01563354) sta confrontando pasireotide LAR, everolimus, o la combinazione nei NET polmonari e timici.
Altre opzioni di trattamento
Approcci transarteriosi, come l’embolizzazione transarteriosa, la chemioembolizzazione transarteriosa e la radioembolizzazione transarteriosa, sono opzioni che possono essere utili per il controllo dei sintomi e della malattia in pazienti con malattia diffusa, non resecabile a predominanza epatica. Tuttavia, mancano studi randomizzati che valutino queste modalità. La terapia con radionuclidi per recettori peptidici (PRRT) è una terapia sperimentale basata sull’alta prevalenza di recettori della somatostatina sulle cellule NET, e ha mostrato benefici in studi a braccio singolo. Studi randomizzati, tra cui NETTER-1 (PRRT a base di lutezio-177 vs octreotide ad alte dosi in pazienti con NET progressivi dell’intestino medio; NCT01578239) e CASTOR (PRRT vs interferone in NET GI non pancreatici con resistenza agli analoghi della somatostatina; NCT01860742), forniranno maggiori informazioni sull’efficacia e la sicurezza di questo approccio.
Conclusione
La gestione dei NET richiede un’adeguata revisione patologica per determinare la differenziazione e il grado del tumore, seguita da una valutazione della resezione curativa. Nei pazienti con NET avanzati e non resecabili, ci sono diverse opzioni di trattamento; quale di queste può essere considerata dipende dal sito di origine del tumore. Considerare un analogo della somatostatina in tutti i pazienti con tumori funzionali avanzati. Dati recenti suggeriscono che gli analoghi della somatostatina ritardano la progressione oncologica nei GEP NET. Everolimus e sunitinib hanno entrambi mostrato un robusto beneficio per i pazienti con NET pancreatici avanzati. La chemioterapia citotossica nei NET pancreatici dovrebbe essere riservata ai pazienti con malattia voluminosa, sintomatica o progressiva. Il ruolo di everolimus nei NET non pancreatici viene valutato dallo studio RADIANT-4.
Discrezione finanziaria: Il Dr. Yao serve come consulente per Novartis e Ipsen, e ha ricevuto supporto alla ricerca da Novartis. Dasari non ha alcun interesse finanziario significativo o altre relazioni con i produttori di qualsiasi prodotto o fornitori di qualsiasi servizio menzionato in questo articolo.
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