COMMENTARIO

Anno : 2015 | Volume : 63 | Issue : 6 | Page : 933-939

Trattamento farmacologico delle vertigini nei disturbi neurologici
Ivana I Berisavac, Aleksandra M Pavlović, Jasna J. Zidverc Trajković, Nadežda M. čovičković Šternić, Ljiljana G. Beslać Bumbaširević
Scuola di Medicina, Università di Belgrado; Clinica di Neurologia, Centro Clinico della Serbia, Belgrado, Serbia

Indirizzo di corrispondenza:
Ivana I Berisavac
Tomaša Ježa No. 5, FN 211648, Belgrado
Serbia

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DOI: 10.4103/0028-3886.170097

La vertigine è un sintomo comune nella pratica clinica quotidiana. Il trattamento dipende dall’eziologia specifica. La vertigine può essere secondaria alla patologia dell’orecchio interno, o a qualsiasi lesione esistente del tronco cerebrale o del cervelletto, ma può anche essere psicogena. La vertigine centrale è una conseguenza di una lesione del sistema nervoso centrale. È spesso associata a un deficit neurologico focale. La vertigine periferica è secondaria a una disfunzione del sistema vestibolare periferico ed è solitamente caratterizzata da una vertigine acuta con perdita di equilibrio, sensazione di rotazione nello spazio o intorno a sé, ed è esagerata con i cambiamenti della testa e della posizione del corpo; non è presente nessun altro deficit neurologico. Anche alcuni farmaci possono causare vertigini. A seconda della causa della vertigine, farmaci con diversi meccanismi d’azione, terapia fisica, psicoterapia, così come la chirurgia possono essere utilizzati per combattere questo disturbo invalidante. Il trattamento sintomatico ha un ruolo particolarmente importante, indipendentemente dall’eziologia della vertigine. Abbiamo esaminato gli attuali farmaci raccomandati per i pazienti con vertigini, i loro meccanismi d’azione e i loro effetti collaterali più frequenti.

Parole chiave: Vertigine centrale; vertigine periferica; trattamento

Come citare questo articolo:
Berisavac II, Pavlović AM, Trajković JJ, Šternić NM, Bumbaširević LG. Trattamento farmacologico delle vertigini nei disturbi neurologici. Neurol India 2015;63:933-9

Come citare questo URL:
Berisavac II, Pavlović AM, Trajković JJ, Šternić NM, Bumbaširević LG. Trattamento farmacologico delle vertigini nei disturbi neurologici. Neurol India 2015 ;63:933-9. Disponibile da: https://www.neurologyindia.com/text.asp?2015/63/6/933/170097

” Introduzione

La vertigine è un sintomo comune che può essere una manifestazione di diverse eziologie sottostanti e può essere causato da danni all’interno dell’orecchio interno, da afflizioni del tronco cerebrale e del cervelletto, o può anche essere di origine psicogena, Dopo il mal di testa, la vertigine è il secondo sintomo più comune riscontrato nei pazienti nelle strutture ambulatoriali neurologiche di tutto il mondo.

Una vertigine ad insorgenza acuta con nausea e vomito riflette solitamente un danno al sistema vestibolare. La vertigine stessa può essere di tipo periferico o centrale. Le cause più frequenti includono la neurite vestibolare, la labirintite, la sclerosi multipla o l’ictus nella regione del tronco encefalico o del cervelletto. La vertigine di tipo centrale è causata da lesioni del sistema nervoso centrale ed è spesso associata a deficit neurologici focali come emiparesi, perdita emisensoriale, disturbi del linguaggio, atassia o paralisi dello sguardo, La vertigine spontanea acuta che è associata alla perdita di equilibrio, è accompagnata da un senso di rotazione dell’ambiente circostante o di sé, è peggiorata con il cambiamento di posizione della testa e del corpo, con l’assenza di deficit neurologici associati, è la principale manifestazione della vertigine periferica, che si verifica come conseguenza di lesioni del sistema vestibolare periferico. Ben il 93% dei pazienti con vertigini visti da un medico di base soffrono di vertigine posizionale parossistica benigna (BPPV), neurite vestibolare acuta o malattia di Ménière. Le differenze nella presentazione clinica di entrambe le sindromi sono mostrate in . L’uso di farmaci come un gruppo selezionato di anticonvulsivanti, antidepressivi, antipertensivi, diuretici e barbiturici può anche causare vertigini I disturbi vestibolari possono essere trattati, a seconda della loro eziologia, con farmaci, terapia fisica, psicoterapia, o con intervento chirurgico,

Tabella 1: Sintomi che differenziano la vertigine periferica da quella centrale Clicca qui per vedere

” Trattamento della vertigine periferica

Vertigine posizionale parossistica benigna
La vertigine posizionale parossistica benigna (BPPV) è secondaria all’accumulo di calcio nei canali semicircolari (canalitiasi).È caratterizzata da vertigini durante i movimenti improvvisi della testa, descritti dal paziente, come la sensazione di rotazione dell’ambiente circostante. Si sviluppa più frequentemente al mattino, con cambio di posizione della testa mentre ci si alza dal letto. La nausea e talvolta il vomito l’accompagnano per alcuni secondi fino a 1 minuto. Occasionalmente, i pazienti riferiscono la sensazione di instabilità transitoria dopo la comparsa della vertigine. L’esame rivela un nistagmo verticale-rotatorio, diretto verso l’alto o verso il basso, più pronunciato sul lato dell’orecchio colpito. La manovra di Dix-Hallpike, che provoca un nistagmo caratteristico, è utilizzata per confermare la diagnosi.

La BPPV di solito si risolve spontaneamente in poche settimane. È importante consigliare ai pazienti con BPPV di alzarsi lentamente dal letto ed evitare le attività che richiedono movimenti improvvisi della testa o di guardare in alto. Nei pazienti con nausea e vomito pronunciati, la metoclopramide 10 mg può essere raccomandata tramite un’iniezione intramuscolare, una dose in bolo endovenosa o all’interno di un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica normale. Il farmaco può essere ripetuto ogni 6-8 ore durante i primi 3 giorni. Un altro farmaco antiemetico che può essere consigliato è la prometazina 12,5-50 mg ogni 4-6 ore. Questo è un farmaco antipsicotico debole ma un potente sedativo con effetti antiemetici e anticolinergici. Gli effetti collaterali più comuni di questi farmaci sono dovuti al loro effetto sui recettori della dopamina che possono precipitare discinesia tardiva e acatisia; o, il loro effetto sui recettori colinergici che possono causare una bocca secca, irritabilità, disorientamento e costipazione. Le crisi epilettiche e la sindrome neurolettica maligna sono effetti collaterali estremamente rari. L’uso di prometazina non è raccomandato per i bambini di età inferiore ai 6 anni a causa del rischio di depressione respiratoria e apnea del sonno, così come nei pazienti anziani, a causa degli effetti anticolinergici del farmaco.,
Significativo sollievo nei sintomi precipitati da BPPV si ottiene applicando la manovra di Epley, che è efficace nel 50-90% dei pazienti., Altri interventi, come la manovra di Semont e test di posizionamento per il canale semicircolare orizzontale possono anche essere utilizzati. Queste manovre non dovrebbero essere applicate in pazienti con malattie coesistenti del collo e della colonna vertebrale, stenosi carotidea significativa, o gravi malattie cardiache, Nei pazienti in cui queste manovre sono controindicate, la riabilitazione deve essere effettuata inizialmente sotto la stretta supervisione di uno specialista. Successivamente, si raccomanda l’allenamento del paziente all’uso di esercizi auto-applicati (esercizi di Brandt-Daroff).
Neurite vestibolare
L’insorgenza acuta di vertigini, che viene descritta dai pazienti come un’illusione di movimento o un senso di rotazione degli oggetti che circondano il paziente o la sensazione di rotazione del paziente stesso nello spazio, può essere dovuta alla neurite vestibolare (neuronite, labirintite, neurolabirintite o vestibulopatia unilaterale). La malattia dura di solito alcune ore, giorni o settimane, seguita da nausea pronunciata, vomito e instabilità dell’andatura. Più frequentemente, la malattia è associata al virus herpes simplex di tipo 1 che colpisce il ganglio vestibolare e porta alla perdita di funzionalità del labirinto vestibolare.

L’esame neurologico rivela un nistagmo orizzontale con una componente rotatoria, più pronunciato sul lato del nervo vestibolare intatto. L’esame neurologico è normale. Il test di Romberg è positivo, e il paziente cade sul lato della lesione., Test utili per la diagnosi rapida di questa malattia sono il test di scuotimento della testa, che dirige la fase lenta del nistagmo verso l’orecchio danneggiato e la sua fase rapida verso l’orecchio non danneggiato. Il test di spinta dell’impulso alla testa mostra che i movimenti rapidi di fissazione degli occhi sono persi dal lato dell’orecchio danneggiato, mentre si possono vedere le saccadi.
Oltre al danno unilaterale che si verifica di solito e che produce le manifestazioni sopra menzionate, si può verificare anche un danno bilaterale al nervo vestibolare, ed è di solito secondario all’effetto di farmaci ototossici come la gentamicina. Il danno bilaterale può anche essere visto nella degenerazione cerebellare, nella meningite, nella malattia autoimmune, nelle neuropatie, nei tumori, nella neurite vestibolare e in varie malattie otologiche.
Il trattamento della neurite vestibolare può essere sintomatico e specifico. La terapia sintomatica è diretta al trattamento di vertigini, nausea e vomito durante i primi 3 giorni, quando i sintomi sono più pronunciati. In caso di vomito grave, può essere necessario istituire una terapia parenterale.

Tabella 2: Farmaci usati per il trattamento sintomatico delle vertigini Clicca qui per vedere

I farmaci antistaminici sono preferiti in quanto hanno effetti sedativi, così come effetti agonistici o antagonistici sui recettori H1, H2, H3, e agiscono sui componenti centrali del sistema vestibolare. Il dosaggio raccomandato di cloropiramina è di 20 mg. Questo farmaco può essere ripetuto 2-3 volte al giorno. Prometazina 25 mg può essere somministrata per via intramuscolare ogni 6 ore o può essere somministrata per via orale come compresse o sciroppo. Meclizine compresse da 50 mg possono essere prese prima dell’inizio della nausea, tipicamente al mattino presto, in una o due dosi al giorno, e la dose può essere ripetuta a intervalli di 6 ore. L’effetto collaterale più importante di questa classe di farmaci è la sedazione che è più significativa con la prometazina. I pazienti devono quindi essere avvertiti di evitare attività complesse come la guida di un veicolo a motore durante l’assunzione di questo farmaco.
Gli anticolinergici che agiscono sui recettori muscarinici come la scopolamina aumentano la tolleranza del paziente al movimento e giocano quindi un ruolo importante nel trattamento delle vertigini. A causa di questo effetto, (sono spesso usati per trattare la cinetosi (compreso il mal di mare, quando possono essere applicati sotto forma di cerotti fissati sull’orecchio. Sono spesso usati dai subacquei anche in questa forma. Gli effetti collaterali sono rari, si verificano in <1% dei pazienti e sono causati dagli effetti anticolinergici del farmaco. Questi includono bocca secca, midriasi, disturbo della sudorazione, tachicardia seguita da bradicardia, ritenzione urinaria e costipazione. I pazienti anziani possono sviluppare disorientamento, confusione e anche una sindrome allucinatoria con agitazione. Questi farmaci possono provocare convulsioni e sono controindicati nei pazienti con epilessia. Sono possibili reazioni di ipersensibilità. Il loro uso è controindicato in gravi malattie renali o epatiche, ipertrofia prostatica, ileo, ritenzione urinaria, aritmia cardiaca e glaucoma. Il loro uso non è raccomandato durante la gravidanza e l’allattamento.

Le benzodiazepine, oltre al loro effetto sedativo, inibiscono anche la risposta vestibolare potenziando l’azione dell’acido gamma-aminobutirrico. I farmaci raccomandati di questo gruppo sono diazepam 10 mg per via parenterale o orale, che può essere ripetuto ogni 6 ore, lorazepam 1 mg per via endovenosa o 2,5 mg come dose orale, o clonazepam 0,5 mg per via endovenosa o 2 mg in forma di compresse. Le forme orali di questi farmaci possono essere somministrate in pazienti con vomito meno pronunciato. Questi sono di solito somministrati 2-3 volte al giorno con un aumento graduale della loro dose., A causa del loro effetto sedativo, è necessaria cautela nella popolazione anziana. Con la somministrazione per via endovenosa, possono verificarsi ipotensione e depressione respiratoria.,,
Nei casi di neurite del nervo vestibolare, la vitamina B viene spesso somministrata poiché la carenza di vitamina B può portare alla comparsa di nausea e vomito (in particolare a causa della carenza di vitamina B6) e ronzio nell’orecchio (in particolare a causa della carenza di vitamina B3, B6, e B12). La vitamina B-complex può essere somministrata per via orale o come infusione endovenosa (quest’ultima nei casi di vomito frequente) e può essere ripetuta 2-3 volte al giorno. Non hanno altri effetti avversi a breve termine con l’eccezione di un’occasionale reazione di ipersensibilità. mostra le opzioni di trattamento specifico da utilizzare nei casi di neurite vestibolare.

Tabella 3: Farmaci utilizzati per il trattamento specifico della neurite vestibolare Clicca qui per vedere

I corticosteroidi hanno un effetto antinfiammatorio e antiedema. L’uso di metilprednisolone 100 mg al giorno in un’infusione endovenosa è raccomandato durante i primi 3 giorni di malattia, con la sua dose che si riduce ogni 3 giorni di 20 mg fino a quando il farmaco viene sospeso. Il prednisone può anche essere somministrato per via orale o come terapia combinata endovenosa e orale. I corticosteroidi dovrebbero sempre essere usati con farmaci gastroprotettori e i livelli di potassio del paziente dovrebbero essere costantemente monitorati. Gli steroidi sono controindicati in pazienti che soffrono di ipertensione non controllata o diabete mellito, ulcera peptica, osteoporosi, infezioni, tubercolosi e disfunzioni epatiche.,
Betahistine agisce come un agonista del recettore H1 (aumentando la circolazione cocleare e cerebrale) così come un antagonista del recettore H3 (inibendo il rilascio di istamina e quindi, sopprimendo la funzione dei nuclei vestibolari). Può essere somministrato per via orale, 2-3 volte al giorno e la sua dose deve essere titolata in base al singolo paziente. È più efficace a dosi elevate. Gli effetti collaterali più comuni sono mal di testa e disturbi gastrici, e il farmaco è controindicato nei pazienti con un feocromocitoma. Sono anche descritte reazioni di ipersensibilità. La sua somministrazione deve essere attentamente monitorata se il paziente ha asma bronchiale. Non è raccomandato per l’uso in gravidanza e nelle madri che allattano, o nei bambini.I bloccanti dei canali del calcio come la flunarizina 5 mg per via orale una volta al giorno, o la cinnarizina 75 mg per via orale 2-3 volte al giorno, sono raccomandati quando gli antistaminici e gli antiemetici non hanno avuto effetto. L’effetto di soppressione delle risposte vestibolari si ottiene usando questi farmaci per un periodo più lungo di 6-8 settimane. Gli effetti collaterali più comuni di questa classe di farmaci sono la sonnolenza (che mette in pericolo lo svolgimento di compiti motori complessi come la guida di un’auto) e anche l’aumento di peso. Disturbi gastrici e depressione sono meno comuni. Questi farmaci non sono raccomandati durante la gravidanza.

Oltre al trattamento farmacologico, la psicoterapia e la terapia fisica possono anche essere utilizzate nel trattamento della vertigine cronica.
La malattia di Ménière
È una malattia cronica caratterizzata da episodi intermittenti di vertigine che durano per minuti o ore, ed è associata a tinnito e perdita dell’udito. La malattia può progredire fino alla sordità a causa di disturbi della microcircolazione nel labirinto. Si presume che la causa della malattia di Ménière sia l’idrope endolinfatica, ma la patogenesi è solitamente multifattoriale, con la partecipazione di fattori immunologici, metabolici, virali, traumatici e allergici. Anche la predisposizione genetica del paziente può giocare un ruolo. Può verificarsi a qualsiasi età, ma di solito si manifesta tra i 40 e i 60 anni, e si verifica più frequentemente nelle donne. La diagnosi si basa sulla storia, la presentazione clinica, l’esame neurologico e i test audiologici. All’inizio della malattia, l’esame e l’indagine mostrano tipicamente la perdita dell’udito alle basse frequenze, e nel corso successivo anche alle alte frequenze. Vengono somministrati gli stessi farmaci usati per il trattamento della neurite vestibolare e. Inoltre, possono essere somministrati beta-bloccanti e diuretici tiazidici (per ridurre il liquido dall’orecchio danneggiato). Nella malattia di Meniere, i vasodilatatori come la betaistina sono usati in dosi molto più grandi, fino a 192 mg/giorno, e per un periodo di tempo più lungo che può estendersi anche a un anno. La betaistina assunta per via orale rilascia istamina, aumenta il flusso cocleare e causa vasodilatazione nella stria vascularis, tutte cose che aiutano a ridurre la pressione endolinfatica, quando la terapia medica non ha effetto, si deve considerare un trattamento chirurgico. Ai pazienti viene raccomandato il riposo a letto e viene detto loro di evitare i movimenti. Si chiede loro anche di interrompere l’uso di alcool e tabacco, e di apportare una modifica alla loro dieta (evitare il sale per ridurre la ritenzione di liquidi nel corpo).
Vertigine posturale fobica
I processi patologici alla base di questa condizione sono diversi disturbi mentali, depressione e ansia. Secondo alcuni dati, la vertigine posturale fobica è la seconda diagnosi più comune in un paziente con vertigini. I pazienti si lamentano spesso di vertigini posturali, che descrivono come vertigini e ondeggiamento posturale, deriva o instabilità dell’andatura. Tutte queste manifestazioni aumentano o diminuiscono in diverse situazioni provocatorie. Le persone colpite cadono spesso, e questo sintomo si manifesta di solito davanti ad altre persone. Un paziente con una personalità ossessivo-compulsiva e una tendenza all’introspezione, o un paziente depresso, è incline a questa condizione. L’esame neurologico è sempre normale. Nel 25% dei pazienti con vertigine fobica, un disturbo vestibolare ben definito precede effettivamente questa condizione.

Dopo che i test diagnostici dettagliati hanno escluso altre cause di vertigine, i medici dovrebbero spiegare al paziente che non è stata trovata alcuna malattia organica; il trattamento è quindi diretto ad affrontare la paura del paziente. La terapia psicoeducativa e un colloquio con uno psicologo o psichiatra di solito portano a buoni risultati. Se la farmacoterapia è necessaria per la depressione, si raccomandano gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, che vengono somministrati una volta al giorno, al mattino. Questi includono la fluoxetina 20 mg, la paroxetina 10 mg, la sertralina 50 mg o gli antidepressivi triciclici, come l’imipramina 25 mg divisa in tre dosi giornaliere o l’amitriptilina 10 mg (a letto). Gli effetti collaterali di questa classe di farmaci sono ansia, insonnia, disturbi gastrointestinali, diminuzione della libido e disfunzioni sessuali. L’uso di paroxetina non è raccomandato durante la gravidanza a causa del suo potenziale teratogeno. Una sindrome da serotonina potenzialmente pericolosa per la vita, secondaria all’eccesso di serotonina nel corpo può verificarsi durante la somministrazione di questa classe di farmaci. Il rischio aumenta quando viene somministrata una nuova combinazione di farmaci, entrambi i quali influenzano i livelli di serotonina. Può anche verificarsi quando il dosaggio di un farmaco esistente che influenza i livelli di serotonina è ulteriormente aumentato. Pertanto, gli inibitori delle monoaminoossidasi o i triptani non devono essere usati con gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina. Si consiglia di evitare il materiale alimentare contenente tiramina, per esempio il formaggio stagionato o il vino rosso. Tuttavia, gli effetti collaterali sono rari e significativamente meno pronunciati di quelli riscontrati quando si usano gli antidepressivi triciclici. Gli antidepressivi triciclici possono causare sonnolenza o insonnia, tremori, effetti antimuscarinici come visione offuscata, stipsi e ritenzione urinaria, ipotensione e aritmia cardiaca, disorientamento e convulsioni. Questi farmaci spesso portano ad aumento di peso e disfunzioni sessuali. La terapia con antidepressivi triciclici deve essere iniziata a basso dosaggio, soprattutto nei pazienti anziani, e le dosi devono essere aumentate gradualmente.,
Per il trattamento dell’ansia, si raccomandano le benzodiazepine. Queste includono diazepam, bromazepam e lorazepam somministrati per via orale a basse dosi da 2 a 3 volte al giorno.,

Tabella 4: Farmaci somministrati nel trattamento della vertigine fobica Clicca qui per vedere

” Trattamento di vertigini e instabilità causate da malattie del Sistema Nervoso Centrale

Le cause più comuni di vertigine centrale sono ictus nella regione del tronco cerebrale o del cervelletto, emicrania, sclerosi multipla e tumori del nervo vestibolare.,, La vertigine è stata riportata all’interno dello spettro clinico dell’attacco di emicrania e viene trattata secondo i principi standard di trattamento di un attacco emicranico acuto. Può anche verificarsi come un effetto collaterale dei farmaci somministrati per la gestione dell’emicrania acuta. Il trattamento dipende dalla malattia sottostante.

Tabella 5: Farmaci usati nella vertigine causata da malattie del sistema nervoso centrale Clicca qui per vedere

In caso di ictus, viene istituita una gestione standard dell’ictus acuto con misure per la prevenzione secondaria dell’ictus. Se le vertigini sono un sintomo dell’ictus, si possono usare altri farmaci sintomatici con diversi meccanismi d’azione e, nel caso della sclerosi multipla, si applicano i principi terapeutici standard. Oltre ai tumori del nervo vestibolare, le vertigini possono anche essere dovute a cisti aracnoidee nella fossa posteriore o alla malformazione di Arnold-Chiari Più dettagli Più dettagli; in questi casi, oltre alla terapia sintomatica, può essere considerato anche un intervento chirurgico. Nei rari casi di atassia episodica di tipo 2, causata da una mutazione autosomica dominante nel gene CACNA1A con conseguente disfunzione dei canali del calcio voltaggio-dipendenti, si raccomanda l’uso di 4-aminopiridina (bloccante dei canali del potassio) e acetazolamide. Gli effetti collaterali di entrambi questi farmaci sono parestesie distali; l’aminopiridina può predisporre a crisi epilettiche e aritmie, mentre l’acetazolamide può essere associata a cambiamenti nel gusto così come nausea, vomito, diarrea, poliuria e sonnolenza o confusione (quest’ultima dovuta alla disidratazione). L’uso di acetazolamide può precipitare lo sviluppo di calcoli renali, quindi i pazienti devono essere consigliati di bere molti liquidi mentre sono su questo farmaco.,
Per i pazienti con vertigine centrale di eziologia vascolare, soprattutto nella popolazione geriatrica, l’uso di nicergolina, un derivato degli alcaloidi dell’ergot può essere raccomandato. Questo farmaco è un potente antagonista selettivo dei recettori adrenergici alfa-1A con un effetto primario di aumentare il flusso sanguigno attraverso il suo meccanismo vasodilatatore. Il farmaco inibisce anche l’aggregazione piastrinica, aumenta la trasmissione colinergica e catecolaminergica e ha proprietà neurotrofiche e antiossidanti. Le dosi raccomandate sono 5-10 mg, 3 volte al giorno. Gli effetti collaterali includono nausea, vampate di calore, lievi disturbi gastrici e ipotensione. Dosi elevate del farmaco possono causare bradicardia, aumento dell’appetito, agitazione, diarrea e sudorazione. Il farmaco non è raccomandato durante la gravidanza. È anche controindicato nella porfiria. Rare ma importanti complicazioni dei derivati della segale cornuta sono la fibrosi e l’ergotismo. È necessario evitare il suo uso concomitante con propranololo i cui effetti cardiodepressivi sono potenziati. La cautela è anche necessaria se questo farmaco è combinato con altri vasodilatatori.,

Per i pazienti con vertigini croniche, la riabilitazione vestibolare è anche raccomandata.

” Conclusione

Le vertigini sono un disturbo comune nella pratica clinica quotidiana. Le cause della vertigine sono numerose e il trattamento dipende dall’eziologia sottostante. Possono essere somministrati farmaci con diversi meccanismi d’azione, terapia fisica, psicoterapia e, in alcuni casi, intervento chirurgico. Il trattamento sintomatico ha un ruolo speciale nel miglioramento della vertigine, indipendentemente dalla sua eziologia. Durante la somministrazione di farmaci per il trattamento delle vertigini, è importante capire i loro meccanismi d’azione e gli effetti collaterali.
Riconoscimento
Questo lavoro è stato sostenuto dal progetto del Ministero della Scienza della Serbia n. 175022.
Sostegno finanziario e sponsorizzazione
Questo lavoro è stato sostenuto dal progetto del Ministero della Scienza della Serbia.
Conflitti di interesse
Non ci sono conflitti di interesse.

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