Abstract

Obiettivo. Eseguire una revisione sistematica e una meta-analisi sugli studi che valutano i tassi di trasformazione maligna (MTR) della displasia epiteliale orale. Materiali e metodi. Questa revisione è stata pianificata e condotta in conformità con le linee guida della meta-analisi degli studi osservazionali in epidemiologia (MOOSE). PubMed, EMBASE, Google Scholar e i database Cochrane sono stati vagliati per identificare gli studi osservazionali. Le valutazioni della qualità sono state completate da due revisori indipendenti utilizzando lo strumento di valutazione della qualità per studi osservazionali di coorte e trasversali. Il tasso di trasformazione maligna (MTR) in anni-persona, il sottogruppo, la sensibilità e l’analisi dei bias di pubblicazione sono stati calcolati utilizzando STATA 13.0 e il software Comprehensive Meta-Analysis. Risultati. Sono stati identificati sedici studi di coorte osservazionali con un totale di 3708 partecipanti provenienti da Asia, Nord America ed Europa. L’analisi ha mostrato un MTR del 10,5% (pooled-MTR: 10,5, 95% CI: da 3,7 a 17,3; modello a effetto fisso, %; -value = 2,389; ) tra i pazienti con displasia epiteliale orale confermata istologicamente sottoposti a follow-up a lungo termine. MTR più alti nell’anno persona sono stati visti tra i casi displastici gravi (pooled-MTR: 14,4%, 95% CI: 5,3% a 23,5%), studi pubblicati in Europa (pooled-MTR: 12,6%, 95% CI: 8,0% a 24,3%), e studi retrospettivi (pooled-MTR: 11,0%, 95% CI: 2,2% a 19,9%). Conclusioni. Questi studi mostrano che la displasia epiteliale orale ha un alto tasso significativo di trasformazione in cancro.

1. Introduzione

Il cancro orale è una malattia potenzialmente fatale che colpisce il cavo orale (la bocca) o l’orofaringe (la parte della gola nella parte posteriore della bocca). Il cancro della cavità orale è tra i tumori più diffusi in tutto il mondo. Negli Stati Uniti, circa 42.440 persone dovrebbero ricevere una diagnosi di cancro orale nel 2014, tra le quali 8390 non saranno più in vita tra cinque anni. Infatti, è stato anche classificato come la sesta causa più frequente di morte per cancro in tutto il mondo. Anche se la cavità orale è accessibile per un esame diretto, questi tumori maligni sono ancora rilevati in una fase tardiva. Il tasso di mortalità dovuto al cancro orale è particolarmente alto non perché è difficile da scoprire o diagnosticare, ma perché il cancro orale nella sua fase iniziale può essere indolore e passare inosservato nel suo sviluppo.

La displasia epiteliale orale (OED) d’altra parte è una lesione potenzialmente maligna della mucosa orale con un corso imprevedibile di progressione, dove vi è l’espansione delle cellule immature (come le cellule dell’ectoderma), con una corrispondente diminuzione del numero e della posizione delle cellule mature. La presenza di displasia epiteliale è generalmente considerata come uno dei predittori più importanti della trasformazione maligna. La diagnosi precoce e attenta è di estrema importanza, che permette di arrestare la progressione della displasia epiteliale orale al carcinoma squamocellulare orale. Pertanto, è importante capire il tasso e la durata della trasformazione maligna in queste lesioni orali precancerose in modo da renderle più suscettibili di trattamento con le maggiori possibilità di guarigione.

L’obiettivo primario di questa revisione sistematica e meta-analisi è quello di valutare la progressione della displasia epiteliale orale al cancro esaminando studi di coorte osservazionali per la misura del risultato che includono il tasso di trasformazione maligna (MTR). L’obiettivo secondario è quello di esaminare la differenza nella misura MTR basata sul livello di displasia.

2. Metodi

2.1. Protocollo e registrazione

Questa revisione è stata pianificata e condotta secondo le linee guida della meta-analisi degli studi osservazionali in epidemiologia (MOOSE). Il protocollo non è stato registrato su nessun database.

2.2. Criteri di eleggibilità

Per essere considerati per la revisione, gli studi dovevano soddisfare i seguenti criteri:(i)Tipo di studi: sono stati inclusi studi di coorte osservazionali (prospettici e retrospettivi) che valutano la progressione (MTR) della displasia epiteliale orale al cancro orale.(ii)Partecipanti allo studio: sono stati inclusi partecipanti con displasia epiteliale orale confermata istologicamente. Sono stati esclusi gli studi che riportavano pazienti con leucoplachia orale come displasia.(iii)Outcome e misura dell’outcome: è stato incluso il tasso di trasformazione maligna (MTR) in anni-persona della displasia epiteliale orale in cancro orale.(iv)Durata del follow-up: sono stati inclusi solo studi con un tempo di follow-up minimo di 2 anni.(v)Comunicazione dei risultati: sono stati inclusi gli studi che riportavano la MTR della displasia epiteliale orale o riportavano l’incidenza di casi maligni durante il periodo di follow-up che potevano essere usati per calcolare la MTR.(vi)Accessibilità dei dati: gli studi erano ammissibili solo se pubblicati come full paper in lingua inglese.

2.3. Ricerca della letteratura

Sono stati ricercati i seguenti database elettronici nei rispettivi periodi: PubMed/Medline (1966 a dicembre 2014), Embase (1980 a dicembre 2014), e i database Cochrane (CENTRAL, Cochrane Library, 1995 a dicembre 2014). La ricerca della letteratura è stata costruita intorno ai seguenti termini di ricerca: “displasia epiteliale orale”, “trasformazione maligna”, e “cancro orale” che sono stati adattati per ogni database come necessario. Per esempio, la seguente strategia di ricerca è stata usata sul database PubMed: (“Orale” O “Bocca” E (“displasia,” ) O (“trasformazione maligna” ) O (“cancro” O “neoplasia” )). Le liste di riferimento degli articoli originali identificati o delle revisioni sono state anche cercate manualmente per articoli rilevanti.

2.4. Selezione degli studi

Due ricercatori indipendenti hanno cercato articoli che soddisfano i criteri di ammissibilità sopra menzionati. I due ricercatori hanno confrontato i risultati della ricerca per garantire la completezza e poi hanno rivisto il titolo completo e l’abstract degli articoli recuperati nella ricerca iniziale della letteratura. Le differenze negli studi ammissibili sono state riviste e risolte di comune accordo tra i 2 revisori. Gli articoli duplicati e quelli che non soddisfano i criteri di ammissibilità dello studio sono stati rimossi. Dopo la rimozione di tutti gli articoli duplicati, i revisori hanno esaminato gli abstract dei rimanenti articoli individualmente. Hanno continuato ad ottenere gli articoli completi per tutti gli studi potenzialmente eleggibili, che sono stati poi controllati per l’eleggibilità usando i moduli standard di astrazione; gli articoli eleggibili sono stati inclusi nella revisione sistematica. Per garantire la completezza della revisione sistematica della letteratura, tutti i riferimenti degli articoli ritenuti ammissibili per l’inclusione nello studio sono stati ricercati dai ricercatori per gli articoli pertinenti.

2.5. Raccolta dei dati

Due revisori hanno estratto i dati in modo indipendente utilizzando il modulo standard di estrazione dei dati sulle caratteristiche degli studi: disegno dello studio, lunghezza del follow-up, esposizione (presenza di OED e grado di OED), e tempo alla misura del risultato (MTR al cancro orale). Il modulo di estrazione include anche il titolo dell’articolo, le informazioni sugli autori, il paese in cui lo studio è stato condotto e le caratteristiche della popolazione (età media, sesso). Le differenze nella selezione della carta e nell’estrazione dei dati sono state riviste e risolte di comune accordo tra i 2 revisori.

2.6. Analisi dei dati

La meta-analisi è stata condotta sui dati raccolti da ciascuno degli studi di coorte osservazionali selezionati utilizzando STATA 13.0 e il software Comprehensive Meta-Analysis v3.

2.7. Valutazione della qualità

La qualità degli studi identificati è stata valutata indipendentemente dai due revisori utilizzando il “Quality Assessment Tool for Observational Cohort and Cross-Sectional Studies”, fornito dal National Institute of Health (NIH), valutando il rischio potenziale di bias di selezione, bias di informazione, bias di misurazione o confondimento (il confondimento include cointerventi, differenze al basale nelle caratteristiche dei pazienti e altri problemi come mostrato nella tabella 3). Gli studi sono stati classificati come di buona, discreta e scarsa qualità, dove un alto rischio di distorsione si traduce in una valutazione di scarsa qualità (“-“) e un basso rischio di distorsione in una valutazione di buona qualità (“+”).

2.8. Valutazione dell’eterogeneità

Il grado di dissimilarità nei risultati dei singoli studi o eterogeneità è stato valutato graficamente utilizzando il forest plot e sono stati calcolati gli intervalli di confidenza (CI) binomiali esatti. L’eterogeneità statistica tra gli studi recensiti è stata quantificata determinando la stima di DerSimonian e Laird (), dove > 30%, > 50%, e > 75% sono stati definiti per indicare rispettivamente un’eterogeneità moderata, sostanziale e notevole. Il test di Cochran è un test statistico usato insieme al diagramma della foresta per determinare la significatività (valore ≤ 0,05) dell’eterogeneità tra gli studi.

2.9. Analisi dei sottogruppi e della sensibilità

Le analisi dei sottogruppi sono state condotte sugli studi identificati raggruppandoli in base al disegno dello studio (studio prospettico o retrospettivo), la regione in cui sono stati pubblicati (Asia, Nord America ed Europa) e il grado di displasia (lieve, moderato e grave).

Le analisi di sensibilità per testare la robustezza di qualsiasi risultato significativo sono state condotte confrontando i risultati degli studi ad alto rischio rispetto a quelli a basso rischio nei domini selection bias, detection bias, attrition bias, e altri rischi. Una statistica significativa (valore ≤ 0,05) o una statistica superiore al 30% è stata considerata come prova di una significativa eterogeneità nella rispettiva meta-analisi.

2.10. Rischio di bias tra gli studi

Il rischio di bias di pubblicazione è stato valutato tramite l’analisi visiva dei funnel plot generati da Comprehensive Meta-Analysis v3. Trame ad imbuto approssimativamente simmetriche indicheranno un basso rischio di bias di pubblicazione, mentre trame ad imbuto asimmetriche indicheranno un alto rischio di tale bias.

3. Risultati

3.1. Selezione degli studi

La ricerca della letteratura ha recuperato 3386 record di cui 262 erano duplicati. Dopo lo screening del titolo e dell’abstract, 3176 documenti sono stati esclusi. Dei rimanenti 51 articoli che sono stati valutati per l’ammissibilità tramite revisione del testo completo, 7 erano studi trasversali, 24 non riportavano il nostro risultato primario (MTR) e sono stati quindi esclusi, e 4 riportavano su pazienti con leucoplachia orale senza diagnosi istologicamente confermata di displasia e sono stati esclusi. Alla fine, 16 studi con un totale di 3708 pazienti sono stati inclusi nell’analisi qualitativa e quantitativa (Figura 1).

3.2. Caratteristiche dello studio

Le caratteristiche dei campioni di studio, degli interventi, delle misure di risultato e dei risultati sono mostrati nella tabella 1.

3.2.1. Setting e caratteristiche dei partecipanti

Gli studi provengono da tutto il mondo: quattro dall’Asia: India, Taiwan e Cina; sei dall’Europa: Danimarca, Irlanda del Nord, Ungheria, Inghilterra e Italia; e sei dal Nord America: USA e Canada. Sei studi avevano una dimensione del campione superiore a 200 partecipanti con la più grande popolazione di 1434 pazienti in uno studio. Cinque studi erano studi prospettici ospedalieri, dieci erano studi retrospettivi ospedalieri e uno era uno studio retrospettivo di laboratorio. L’età media della popolazione dello studio variava da 46,7 a 63,9 anni come riportato in 13 dei 16 studi con un periodo medio di follow-up che variava da 2,5 a 9,3 anni tra tutti i 16 studi (Tabella 1).

3.2.2. Misure di risultato

Il tasso di trasformazione maligna (MTR) è stato riportato o calcolato utilizzando l’incidenza dei casi maligni sul numero totale di casi displastici in tutti i 16 studi. L’MTR è stato anche calcolato in base al grado istologico della displasia: lieve, moderato e grave (tabella 2).

3.2.3. Rischio di bias nei singoli studi

Nessuno studio è stato considerato gravemente difettoso secondo il “Quality Assessment Tool for Observational Cohort and Cross-Sectional Studies” .

Il rischio di bias di rendimento degli studi era moderatamente basso in tutti i 16 studi, con cinque studi che avevano una qualche forma di rischio dovuto al non-binding. Il rischio di attrition bias dovuto a dati di risultato incompleti era assente in tutti gli studi (tabella 3).

3.3. Tasso di trasformazione maligna nella displasia epiteliale orale

3.3.1. Test per l’eterogeneità e Pooled-Malignant Transformation Rate

Tutti gli studi hanno esaminato il tasso di trasformazione maligna tra gli individui con displasia epiteliale orale confermata istologicamente seguita su una gamma di anni medi di follow-up da 2,5 a 9,0 anni. Usando i diagrammi della foresta dal modello a effetti casuali di DerSimonian e Laird (D&L) (modello a effetti casuali: pooled-MTR = 10,5%, CI: 3,7 a 17,3%), due studi sono stati visti per essere pesati più in alto degli altri senza eterogeneità (: 0,0%; -value = 2,389, ) attraverso tutti i 16 studi. Quindi, il modello a effetti fissi D&L è stato utilizzato per stimare il tasso finale di trasformazione maligna in pool su anni medi di follow-up (modello a effetti fissi: pooled-MTR: 10,5%, CI: 3,7% a 17,3%) (Figura 2).

3.3.2. Analisi di sottogruppo e di sensibilità

Un’analisi di sottogruppo per disegno di studio ha mostrato un più alto pooled-MTR in anni-persona tra gli undici studi retrospettivi (pooled-MTR: 11,4%, CI: 2,2% a 19,9%; modello a effetto fisso: = 0,0%, -valore: 1,134, e ) rispetto ai cinque studi prospettici (pooled-MTR: 9,7%, CI: -0,9% a 20,4%; modello a effetti fissi: = 0,0%, -valore: 1,221, e ) (Figura 3). Sei studi pubblicati dall’Europa hanno mostrato di avere un più alto pooled-MTR in anni-persona (pooled-MTR: 12,6%, 95% CI: 0,8% a 24,3%; modello a effetto fisso: = 0,0%, -valore: 0,815, e ) rispetto ai sei studi dal Nord America (pooled-MTR: 9.9%, 95% CI: -1,3% a 21,0%; modello a effetti fissi: = 0,0%, -valore: 0,175, e ) e quattro studi dall’Asia (pooled-MTR: 8,9%, 95% CI: -3,8% a 21,6%; modello a effetti fissi: = 0,0%, -valore: 1,209, e ) (Figura 4). Grave grado di displasia è stato riportato in dodici studi che hanno dimostrato di avere un più alto pooled-MTR in anno persona (pooled-MTR: 14,4%, 95% CI: 5,3% a 23,5%; modello ad effetto fisso: = 0,0%, -valore: 10,218, e ) rispetto a undici studi che hanno esaminato la displasia moderata (pooled-MTR: 9,1%, 95% CI: 1,6% a 16,7%; modello ad effetto fisso: = 0,0%, -valore: 2.588, e ) e undici studi che hanno esaminato la displasia lieve (pooled-MTR: 6,5%, 95% CI: 0,0% a 13,0%; modello a effetto fisso: = 0,0%, -valore: 2,142, e ) (Figura 5).

Non sono state condotte analisi di sensibilità per il basso rispetto all’alto rischio di bias di selezione poiché nessuno studio aveva un rischio elevato (tabella 3). L’analisi riguardante la cecità ha mostrato un aumento della MTR in anni-persona all’interno di nove studi in cieco (modello a effetto fisso: pooled-MTR = 11,4%; CI: da 1,9% a 21,0%) dopo l’esclusione di cinque studi non in cieco e due studi che non hanno riportato la cecità (Tabella 4).

3.4. Rischio di bias tra gli studi

Il diagramma a tunnel mostra una distribuzione abbastanza simmetrica degli studi attraverso la linea media, suggerendo nessuna forte evidenza di bias di pubblicazione (Figura 6).

4. Discussione

4.1. Riassunto del risultato principale

I risultati della meta-analisi hanno mostrato un tasso di trasformazione maligna del 10,5% tra i pazienti con displasia epiteliale orale confermata istologicamente sottoposti a un follow-up a lungo termine. Questo era inferiore alla precedente stima del 12,1% del documento di meta-analisi più recente, pubblicato nel 2009. Questa differenza nei tassi di trasformazione maligna potrebbe essere dovuta all’esclusione di studi che hanno collegato la leucoplachia orale come una forma di displasia orale da questa attuale meta-analisi. Tuttavia, sette studi della meta-analisi precedente erano ammissibili nella meta-analisi attuale.

La nostra attuale meta-analisi ha trovato che la coorte prospettica e gli studi pubblicati in regioni con alta prevalenza di cancro orale hanno riportato un MTR più alto (Europa > Nord America > Asia). Queste analisi mostrano anche che gli individui con forma grave di displasia hanno un alto tasso di trasformazione maligna in anni-persona rispetto alla forma moderata e lieve di displasia (Severe > Moderate > Mild).

4.2. Applicabilità delle prove

Gli studi esaminati erano tutti coorti osservazionali (prospettiche e retrospettive) che sono state condotte in ospedale e in ambienti di laboratorio da tutte le parti del mondo. La diagnosi e la classificazione della displasia epiteliale orale sono state confermate istologicamente in tutti gli studi, escludendo gli studi sulla leucoplachia orale che potrebbero sovrastimare la MTR. La popolazione di tutti gli studi aveva un’età media simile con un adeguato tempo di follow-up e, poiché la maggior parte degli studi erano focalizzati in regioni ad alto rischio di cancro orale, questi risultati della revisione sono potenzialmente applicabili alla maggior parte degli adulti con displasia epiteliale orale confermata istologicamente. Tuttavia, ci darebbe un quadro migliore generalizzare ulteriormente questi risultati dopo aver esaminato i risultati degli studi di altre regioni del mondo.

4.3. Valori aggiunti di questo studio

Combinando questi 16 studi ai fini dell’attuale meta-analisi, siamo stati in grado di aumentare la dimensione del campione (3708 partecipanti) e quindi il potere di rilevare il vero tasso di trasformazione maligna (MTR) per anno medio di follow-up. Abbiamo riassunto i risultati dello stesso numero di studi dedicati alla stessa analisi MTR. I risultati dello studio attuale, di conseguenza, potrebbero servire per questioni di medicina basata sull’evidenza.

4.4. Punti di forza e di debolezza

Questo studio di revisione e meta-analisi è stato condotto in conformità con le linee guida del MOOSE . La meta-analisi ha incluso gli studi che hanno esaminato solo i casi di displasia epiteliale orale confermata istologicamente e il loro tasso di trasformazione maligna, escludendo quelli che hanno esaminato la leucoplachia orale, in modo da fornire una classificazione istopatologica più affidabile e prevenire la classificazione errata di OED.

Un limite di questa meta-analisi è stato che sono stati inclusi solo i documenti pubblicati nella letteratura inglese. È necessario un maggiore sforzo per identificare gli studi non inglesi. La valutazione della qualità degli studi osservazionali è stata impegnativa, poiché non ci sono strumenti standard attualmente in uso. Per superare questo problema, abbiamo usato lo strumento fornito dal NIH per valutare il rischio di bias e la qualità dello studio. Inoltre, questo studio non ha indagato nessuno dei fattori di rischio predittivi, come il fumo, l’uso di alcol e il sito e il suo effetto sul tasso di trasformazione maligna.

5. Conclusione

Questo studio mostra che la displasia epiteliale orale ha un tasso significativo di trasformazione in cancro, che aumenta significativamente tra i gradi gravi di displasia. Questi risultati suggeriscono che i paesi sviluppati (regioni) con maggiore incidenza di cancro orale possono avere un più alto tasso di trasformazione che potrebbe essere attribuito ad altri fattori di rischio predittivi.

Conflitto di interessi

Gli autori non dichiarano alcun conflitto di interessi.

Riconoscimenti

Gli autori desiderano ringraziare il dottor Paul Ngande per il suo aiuto nella pianificazione iniziale dello studio e la dottoressa Aparna Ingleshwar e la dottoressa Dina Habib per il loro aiuto nella revisione del documento.