Documento britannico BSi, PD (documento pubblicato) 6609: 2007 – “Guida alla prova di tenuta dei filtri ad alta efficienza in situ” fornirà una guida supplementare sulla prova di tenuta dei filtri installati – vedi più avanti.

ISO 14644-4: 2001 – Parte 4: Progettazione, costruzione e avvio

Questo specifica 16 requisiti per la progettazione e la costruzione di una camera bianca da concordare tra acquirente e fornitore. Questi includono la classe richiesta del particolato trasportato dall’aria, i parametri ambientali critici e i loro set point specificati, i livelli di allarme e di azione e il concetto di controllo della contaminazione da applicare. Un termine chiave della tecnologia è definito così: –

Flusso d’aria unidirezionale: flusso d’aria controllato attraverso l’intera sezione trasversale di una zona pulita con una velocità costante e linee di flusso approssimativamente parallele. NOTA: Questo tipo di flusso d’aria risulta in un trasporto diretto di particelle dalla zona pulita.

Esempi di concetti di controllo della contaminazione sono dati nell’allegato A, con molti diagrammi utili. Nonostante la norma sia generica, l’allegato B fornisce esempi di classificazione. Per il trattamento asettico dei prodotti sanitari, si suggerisce la classe ISO 5, con un flusso d’aria unidirezionale e una velocità media del flusso d’aria di >0,2 m/s. Per la microelettronica, le classi ISO da 2 a 5 sono suggerite per diverse applicazioni, tutte con un flusso d’aria unidirezionale e una velocità media del flusso d’aria da 0,2 a 0,5 m/s. Nell’esperienza dell’autore, il flusso d’aria unidirezionale è più efficace a 0,5 m/s.

L’allegato C descrive un processo di validazione formale. L’allegato D fornisce una guida utile sulla disposizione e sulle camere d’aria e sulle botole di trasferimento “per mantenere il differenziale di pressione e l’integrità dello spazio controllato”. Altri allegati forniscono informazioni su “Costruzione e materiali”, “Controllo ambientale” e “Controllo della pulizia dell’aria”. L’allegato finale ha 13 liste di controllo che coprono ogni aspetto da considerare nella progettazione di una camera bianca. La revisione quinquennale di ISO 14644-4 è stata completata nel 2006 e lo standard è stato approvato senza modifiche.

ISO 14644-5: 2005 – Parte 5: Operazioni

Questa specifica i requisiti di base per le operazioni della camera bianca in una lista di controllo sotto sei voci:

• Sistemi operativi
• Indumenti per camere bianche
• Personale
• Apparecchiature fisse
• Materiali e attrezzature portatili
• Pulizia della camera bianca

Ognuno di questi è supportato da un ampio allegato “informativo” con un totale di 38 riferimenti nella Bibliografia! L’allegato A include un requisito per una valutazione del rischio per determinare qualsiasi fattore di controllo della contaminazione rilevante che può influenzare i prodotti o i processi nella camera bianca. I metodi dati per determinare e gestire questi fattori sono:

a) HACCP (Hazard Analysis Critical Control Point)i

b) FMEA (Failure Mode Effects Analysis)ii,iii,

c) FTA (Fault Tree Analysis)iv

ISO/FDIS14644-6 – Parte 6: Vocabolario

Questo è un “compendio dei termini e delle definizioni usati” in tutte le altre parti della serie di norme 14644 e 14698. La pubblicazione avverrà nel 2007. Dove le definizioni differiscono tra le diverse parti (ad es. “particella”), le diverse definizioni sono elencate. Questo faciliterà l’armonizzazione quando le rispettive parti saranno sottoposte a revisione quinquennale.

ISO 14644-7: 2004 – Parte 7: Dispositivi di separazione (cappe aspiranti, glovebox, isolatori e mini-ambienti)

L’introduzione spiega il termine “dispositivi di separazione” che copre la gamma di descrizioni specifiche dell’applicazione indicate tra parentesi nel titolo. Le sezioni normative coprono i requisiti da concordare tra cliente e fornitore; aspetti di progettazione e costruzione da considerare; dispositivi di accesso, che includono guanti e guanti, manipolazione remota e robotica; dispositivi di trasferimento; posizionamento e installazione e test e approvazione. L’allegato A descrive il “concetto di continuum di separazione” che è una spiegazione grafica ordinata di come la “garanzia di mantenere la separazione” aumenta man mano che i “mezzi di separazione” si restringono, dai dispositivi aerodinamici di “fuoriuscita d’aria senza restrizioni” fino a quelli puramente fisici di “integrità ad alta pressione/basso tasso di perdita orario”. L’allegato B fornisce indicazioni sui “Sistemi di trattamento dell’aria e dei gas”, l’allegato C fornisce indicazioni sui “Dispositivi di accesso” e l’allegato D fornisce “Esempi di dispositivi di trasferimento”. Questi esempi derivano da “Isolators for pharmaceutical applications “v, che è stato scritto dal Pharmaceutical Isolator Working Party del Regno Unito. L’allegato E copre la “Prova di tenuta” con riferimento a un’altra norma ISOvii. L’integrità della pressione è definita in termini di tasso di perdita orario, ma non prende nota delle dimensioni. Un metodo per stimare un tasso di perdita orario accettabile riconosce l’effetto di diluizione del flusso d’aria in qualsiasi spazio che sarebbe contaminato da una perdita. Il test di Parjo nell’allegato F è usato raramente!

ISO 14644-8: 2006 – Parte 8: Classificazione della contaminazione molecolare trasportata dall’aria

Questo copre la classificazione della contaminazione molecolare trasportata dall’aria (AMC) in termini di concentrazioni trasportate dall’aria di specifiche specie chimiche. Dopo la pubblicazione, è stato deciso di includere la contaminazione chimica superficiale e di cambiare il titolo in “Contaminazione chimica”.

ISO CD/DIS 14644-9 – Parte 9: Superfici pulite

Il lavoro è iniziato recentemente su questo e una bozza è pronta per la pubblicazione come CD o DIS. Lo scopo copre solo la contaminazione da particolato, poiché la biocontaminazione è coperta dalle ISO 14698-1 e -2, e la contaminazione chimica superficiale è stata appena aggiunta alla ISO 14644-8.

ISO 14698-1: 2003 – Controllo della biocontaminazione – Parte 1: Principi generali e metodi

Le norme ISI 14698 fanno parte dello stesso programma di lavoro delle norme ISO 14644. La norma ISO 14698-1 stabilisce i principi e la metodologia di base per la valutazione e il controllo della biocontaminazione utilizzando uno dei metodi di valutazione del rischio già citati, con aria, superfici, tessuti e liquidi indicati come fonti di biocontaminazione che possono costituire un pericolo. Una guida sulla determinazione della biocontaminazione in queste fonti è fornita negli allegati. Altri allegati forniscono indicazioni sulla convalida dei campionatori d’aria e sui processi di lavaggio. La revisione quinquennale, prevista per il 2008, affronterà la limitata accettazione di questo standard nelle industrie farmaceutiche e biotecnologiche. Le norme europee esistenti sulle biotecnologie, preparate a sostegno delle direttive europee sull’uso di organismi geneticamente modificati e sulla protezione dei lavoratori dai rischi relativi all’esposizione ad agenti biologici sul lavoro, coprono un terreno simile.

ISO 14698-2: 2003 – Controllo della biocontaminazione – Parte 2: Valutazione e interpretazione dei dati sulla biocontaminazione

Questa fornisce indicazioni sulla “valutazione dei dati microbiologici e la stima dei risultati ottenuti dal campionamento di particelle vitali in zone a rischio per il controllo della biocontaminazione”. I commenti sulla ISO 14698-1 riguardanti la revisione quinquennale si applicano anche qui.

14698 Controllo della biocontaminazione – Parte 3: Misurazione dell’efficienza dei processi di pulizia e/o disinfezione di superfici inerti recanti sporco umido o biofilm biocontaminati

Questo sarà ora un rapporto tecnico e non uno standard.

PD 6609: 2007 – Guida ai test di tenuta dei filtri ad alta efficienza in situ

In seguito alla pubblicazione della BS EN ISO 1644-3: 2005: Test Methods, PD 6609 sarà pubblicato da BSi all’inizio del 2007. Come per le edizioni precedenti, integrerà le norme più recenti e suggerirà anche dei modelli per specificare i filtri e riportare le prove. Poiché il test di tenuta in situ differisce dal test dei produttori di filtri, il test in situ dovrebbe sempre essere incluso nella specifica quando si ordinano i filtri. Lo scopo copre i filtri che possono essere sottoposti a scansione frontale, ad esempio i filtri per le camere bianche e gli armadi a flusso d’aria unidirezionale. Un ulteriore standard è quindi necessario per testare le perdite dei filtri in configurazioni che non possono essere facilmente scansionate, come i filtri di scarico, i filtri doppi in linea e i filtri a cartuccia, utilizzati nei dispositivi di separazione (BS EN ISO 14644-7: 2004) e nelle cabine di sicurezza microbiologica (BS 12469: 2000). Una proposta in tal senso è stata presentata alla BSi.

EC GMP Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products

Gli operatori delle camere bianche hanno a lungo espresso preoccupazioni riguardo all’Annex 1, perché la classificazione della pulizia dell’aria, i metodi di prova e il vocabolario non sono armonizzati con la ISO 14644. Nell’ottobre 2005 l’EMEA (Agenzia europea per i medicinali) ha pubblicato le proposte di modifica dell’allegato 1 per commenti pubblici. Ampi commenti sono stati presentati da BSi (British Standards Institute), PHSS (Pharmaceutical and Healthcare Sciences Society) e ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering) tra gli altri. L’EMeA informa che ora c’è un accordo di principio su tutte le questioni, ma che il documento pubblicato non apparirà fino all’estate del 2007 al più presto.

La questione più difficile è stata la classificazione non armonizzata della pulizia dell’aria. I gradi dal grado A delle GMP CE (il più pulito) fino al grado D sono indicati nella tabella 4 insieme ai valori ISO più vicini tra parentesi. Per le particelle 5μm o superiori, il grado A permette un massimo di 1/m3, con una nota ambigua nelle proposte EMeA che “per ragioni legate ai falsi conteggi associati al rumore elettronico, alla luce parassita, ecc. il limite di 20/m3 potrebbe essere considerato.”

Una grande difficoltà sorge nei test. L’allegato 1 specifica un volume minimo di campione di 1m3 per determinare la classificazione di pulizia del particolato di una data area, indipendentemente dalla dimensione delle particelle o dalla classificazione specificata, mentre ISO 14644, per la significatività statistica, richiede un volume d’aria sufficiente in ogni punto di campionamento per la rilevazione di un minimo di 20 particelle della più grande dimensione di particella considerata al limite di concentrazione della classe per quella dimensione di particelle nella classe ISO designata. Includendo particelle di 5 mm (a differenza della US FDA Guidance for Industryviii) l’allegato 1 estende i volumi e i tempi del singolo campione a livelli impraticabili. Il volume del singolo campione per dimostrare che il numero di particelle/m3 è inferiore a 1 dovrebbe essere di 20 m3! I contatori di particelle sono stati sviluppati per l’US Federal Standard 209 e campionano a un piede cubo (0,0284 m3) al minuto, quindi un campione di 20 m3 richiederebbe 700 minuti senza senso. Il tempo di campionamento singolo per particelle di 0,5 mm, dove il limite di classe è 3500/m3, è di 12 secondi. Con il monitoraggio continuo delle particelle, purché si possa concordare una posizione rappresentativa per il punto di monitoraggio, il monitoraggio continuo delle particelle da 0,5 mm è perfettamente pratico. Di nuovo, questo non è il caso delle particelle da 5μm. Un’armonizzazione completa gioverebbe ai produttori di contatori di particelle, agli ingegneri di prova, ai progettisti e agli utenti di apparecchiature per l’aria pulita.

Un ulteriore problema è l’uso improprio del termine “flusso d’aria laminare”. Il termine corretto è “flusso d’aria unidirezionale” (vedi definizione in ISO 14644-4 sopra). Il flusso d’aria laminare ha un significato completamente diverso in tutti gli altri campi dell’ingegneria. Allo stesso modo, il termine corretto per laminarità è uniformità del flusso d’aria.

Conclusione

Un lavoro serio è stato fatto nella serie di norme ISO 14644 per le camere bianche. Questi standard dovrebbero ora essere pienamente accettati e adottati per tutte le applicazioni.

1. CD è Committee Draft, DIS Draft International Standard, FDIS Final Draft International Standard e DTR Draft Technical Report.

i PIERSON, M.D. and CORLETT, D.A.Jr.: HACCP Principles and applications. New York: Van Nostrand Rheinhold, 1992

ii IEC 60812:1985, Tecniche di analisi per l’affidabilità dei sistemi – Procedura per l’analisi del modo di guasto e degli effetti (FMEA). Ginevra, Svizzera: Commission Electrotechnique Internationale/International Electrotechnical Commission

iii Palady P.: FMEA, Failure modes and effect analysis. West Palm Beach, Florida: PT Publications, Inc., 1995

iv IEC 61025:1990, Fault tree analysis (FTA), Ginevra, Svizzera: Commission Electrotechnique International/International Electrotechnical Commission

v Isolators for pharmaceutical applications, ISBN 0 11 701829 5, HMSO, 1994, London UK

vi Pharmaceutical Isolators, A guide to their application, design and control, Midcalf BM, Phillips WM, Neiger JS, Coles TJ, ISBN 0 85369 573 3, Pharmaceutical Press, London, 2004

vii ISO 10648-2: 1994, Involucri di contenimento – Parte 2: Classificazione secondo la tenuta stagna e metodi di controllo associati.

viii Guida per l’industria: Prodotti farmaceutici sterili prodotti con trattamento asettico – Current Good Manufacturing Practice, Food and Drug Administration (et al) settembre 2004, GMPs farmaceutiche.