Alla fine del 2019, un focolaio di un nuovo coronavirus (2019-nCoV) è stato segnalato a Wuhan, provincia di Hubei, Cina . Il focolaio è diventato una pandemia globale. Questo virus sembra essere molto più contagioso del coronavirus della sindrome respiratoria acuta grave (SARS) (SARS-CoV) e del coronavirus della sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS) (MERS-CoV). Entro la fine dell’8 giugno 2020, ci sono stati più di 7.000.000 di casi confermati di malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), con quasi 400.000 vittime in tutto il mondo.

Il sequenziamento del genoma a lunghezza intera ha rivelato che 2019-nCoV condivide il 79,5% di identità di sequenza con SARS-CoV, e l’analisi della sequenza proteica a coppie ha scoperto che apparteneva alla classe dei coronavirus legati alla SARS. Sia il 2019-nCoV che il SARS-CoV entrano nella cellula ospite attraverso lo stesso recettore, l’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2). Pertanto, questo virus è stato successivamente rinominato SARS-CoV-2. Anche se il tasso di mortalità complessivo della COVID-19 causata dalla SARS-CoV-2 è inferiore a quello della SARS e della MERS, le disfunzioni d’organo, come la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), il danno cardiaco acuto, il danno epatico acuto e il danno renale acuto sono abbastanza comuni nei casi gravi. ACE2, un omologo dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), che è espresso in una varietà di organi e tessuti umani, ha ampie attività biologiche e può contrastare il ruolo negativo del sistema renina-angiotensina (RAS) in molte malattie. Considerando che la proteina spike della SARS-CoV-2 interagisce con ACE2, come quella della SARS-CoV, COVID-19 potrebbe avere un meccanismo patogeno simile a quello della SARS. In questa revisione, discuteremo il ruolo di ACE2 in COVID-19, e i suoi potenziali obiettivi terapeutici, al fine di fornire maggiori informazioni sulla gestione dell’epidemia.

RAS e ACE2

Il RAS è una rete complessa che svolge un ruolo importante nel mantenimento della pressione sanguigna così come l’omeostasi di elettroliti e liquidi, influenzando la funzione di molti organi, come il cuore, vasi sanguigni e reni . L’angiotensina II (Ang-II), che è il peptide bioattivo più rappresentativo del RAS, partecipa ampiamente alla progressione delle malattie cardiovascolari, come l’ipertensione, l’infarto miocardico e l’insufficienza cardiaca. Nel RAS classico, la renina scinde il substrato angiotensinogeno per formare il decapeptide angiotensina I (Ang-I), e poi, ACE rimuove due aminoacidi al terminale carbossilico di Ang-I per produrre Ang-II (Fig. 1). Ad oggi, sono stati identificati tre recettori per l’Ang-II, e le affinità di questi recettori per l’Ang-II sono simili, nell’intervallo nanomolare. Tra questi recettori, il recettore dell’angiotensina di tipo 1 (AT1R) si lega all’Ang-II, causando vasocostrizione, proliferazione cellulare, risposte infiammatorie, coagulazione del sangue e rimodellamento della matrice extracellulare, mentre il recettore dell’angiotensina di tipo 2 (AT2R) contrasta i suddetti effetti mediati da AT1R.

Nel 2000, due gruppi di ricerca indipendenti hanno scoperto l’ACE2, un omologo dell’ACE, che può rimuovere la fenilalanina carbossi-terminale nell’Ang-II per formare l’eptapeptide angiotensina-(1-7) . Inoltre, sotto gli effetti alternati di ACE2 e ACE, l’angiotensina-(1-7) può essere formata senza Ang-II (Fig. 1). In questa via metabolica, l’Ang-I viene prima idrolizzato da ACE2 per formare l’angiotensina-(1-9), e l’angiotensina-(1-9) viene poi idrolizzata da ACE per formare l’angiotensina-(1-7). Ang-I può anche essere convertito direttamente in angiotensina-(1-7) da endopeptidasi e oligopeptidasi. A causa della maggiore affinità tra ACE e Ang-I, la via classica di Ang-II ad angiotensina-(1-7) è più comune. L’angiotensina-(1-7), come ligando, si lega al recettore G-protein-coupled MAS, che produce l’effetto opposto a quello dell’Ang-II, ed esercita una serie di funzioni in più organi/sistemi. Oltre a catalizzare la produzione di angiotensina-(1-7), ACE2 è coinvolto nell’assorbimento degli aminoacidi nelle cellule epiteliali intestinali.

ACE2 media l’infezione SARS-CoV-2

L’ingresso nelle cellule ospiti è il primo passo dell’infezione virale. Una glicoproteina spike sull’involucro virale del coronavirus può legarsi a recettori specifici sulla membrana delle cellule ospiti. Studi precedenti hanno dimostrato che ACE2 è un recettore funzionale specifico per SARS-CoV. Zhou et al. hanno dimostrato che SARS-CoV-2 può entrare nelle cellule che esprimono ACE2, ma non nelle cellule senza ACE2 o nelle cellule che esprimono altri recettori del coronavirus, come l’aminopeptidasi N e la dipeptidil peptidasi 4 (DPP4), confermando che ACE2 è il recettore cellulare per SARS-CoV-2 . Ulteriori studi hanno dimostrato che l’affinità di legame della glicoproteina spike della SARS-CoV-2 all’ACE2 è da 10 a 20 volte superiore a quella della SARS-CoV all’ACE2. Il probabile meccanismo di ingresso del SARS-CoV-2 nelle cellule ospiti, basato sugli studi sul SARS-CoV, è mostrato nella Fig. 2. In breve, il dominio di legame del recettore della glicoproteina spike si lega alla punta del sottodominio I di ACE2. La fusione di membrana del virus e della cellula ospite viene attivata dopo il legame, e l’RNA virale viene successivamente rilasciato nel citoplasma, stabilendo l’infezione. Per l’infezione da SARS-CoV, ACE2 intatto o il suo dominio transmembrana viene internalizzato insieme al virus. Il sito cataliticamente attivo di ACE2 non è occluso dalla glicoproteina spike, e il processo di legame è indipendente dall’attività peptidasica di ACE2. Alcune proteinasi transmembrana (come un dominio disintegrina e metallopeptidasi 17 , proteasi transmembrana serina 2 , e TNF convertitore enzima) e proteine (come vimentina e clatrina) possono essere coinvolti nel legame e processi di fusione di membrana . Per esempio, ADAM17 può scindere ACE2 per causare lo spargimento dell’ectodominio, e TMPRSS2 può scindere ACE2 per promuovere l’assorbimento virale.

ACE2 è espresso in quasi tutti gli organi umani in vari gradi. Nel sistema respiratorio, il tradizionale metodo immunoistochimico e l’analisi RNA-seq di recente introduzione hanno rivelato che ACE2 è principalmente espresso sulle cellule epiteliali alveolari di tipo II, ma debolmente espresso sulla superficie delle cellule epiteliali nella mucosa orale e nasale e nel rinofaringe, indicando che i polmoni sono il bersaglio primario della SARS-CoV-2 . Inoltre, ACE2 è altamente espresso sulle cellule del miocardio, sulle cellule del tubulo prossimale del rene e sulle cellule uroteliali della vescica, ed è abbondantemente espresso sugli enterociti dell’intestino tenue, specialmente nell’ileo. Il virus senza cellule e associato alla fagocitosi dei macrofagi può diffondersi dai polmoni ad altri organi con alta espressione di ACE2 attraverso la circolazione sanguigna (Fig. 2). Per esempio, fino al 67% dei pazienti che hanno sviluppato diarrea nel corso della SARS e un buon numero di pazienti con COVID-19 hanno mostrato sintomi enterici. È stata riportata una replicazione virale attiva negli enterociti dell’intestino tenue e il SARS-CoV-2 è stato isolato con successo da campioni fecali.

ACE2 è associato a lesioni multiorgano nella COVID-19

Le autopsie dei pazienti affetti da SARS hanno mostrato che l’infezione da SARS-CoV può causare lesioni a più organi, come il cuore, i reni, il fegato, il muscolo scheletrico, il sistema nervoso centrale e le ghiandole surrenali e tiroidee, oltre ai polmoni. La maggior parte dei pazienti gravemente malati con COVID-19 aveva anche danni a più organi, tra cui lesioni polmonari acute, lesioni renali acute, lesioni cardiache, disfunzioni epatiche e pneumotorace. Come nella SARS e nella COVID-19, anche nella MERS si osservano frequentemente lesioni d’organo, soprattutto al tratto gastrointestinale e ai reni, mentre l’incidenza delle lesioni cardiache acute è meno comune. A differenza di SARS-CoV e SARS-CoV-2, MESR-CoV utilizza DPP4 come recettore d’ingresso, che è principalmente espresso su pneumociti, cellule epiteliali multinucleate e cellule delle ghiandole sottomucose bronchiali dei polmoni; cellule epiteliali del rene e dell’intestino tenue; e leucociti attivi. DPP4 non è abbondantemente espresso sulle cellule miocardiche. Pertanto, questo indica che il coinvolgimento dell’organo e il danno è fortemente associato alla distribuzione del recettore nel corpo.

Secondo i risultati di una serie di studi sulla SARS, la patogenesi della COVID-19 dovrebbe essere complessa. Le risposte infiammatorie indotte dal virus, compresa l’espressione eccessiva di citochine e chemochine, il reclutamento eccessivo di cellule infiammatorie, la risposta insufficiente dell’interferone e la possibile produzione di auto-anticorpi sono considerati fattori vitali nella patogenesi della malattia. Le citochine pro-infiammatorie (PIC) e le chemochine nel plasma, come l’interleuchina (IL)-1, IL-6, IL-12, IL-8, la proteina chemoattrattiva dei monociti-1 (MCP-1) e la proteina 10 induttiva dell’interferone-gamma (IP-10), sono significativamente elevate nel plasma dei pazienti con SARS. Concentrazioni plasmatiche significativamente aumentate di queste PIC sono state trovate anche in pazienti gravi con COVID-19 . Gli studi autoptici dei pazienti affetti da SARS hanno inoltre rilevato che i PIC e l’MCP-1 erano altamente espressi nelle cellule ACE2+ infette da SARS-CoV, ma non nei tessuti senza cellule ACE2+ infette, suggerendo un danno immunomediato locale indotto dal virus.

Oltre ad agire come recettore per SARS-CoV e SARS-CoV-2, ACE2 idrolizza Ang-II in angiotensina-(1-7), e l’ACE2/angiotensina-(1-7)/MAS contrasta gli effetti negativi del RAS ed esercita effetti antinfiammatori. Diversi studi hanno dimostrato che l’infezione da SARS-CoV può downregolare l’espressione di ACE2 sulle cellule, interrompendo così l’equilibrio fisiologico tra ACE/ACE2 e Ang-II/angiotensina-(1-7) e causando successivamente gravi lesioni agli organi. Dato che la SARS-CoV-2 è una specie di coronavirus correlata alla SARS e utilizza ACE2 come recettore, la downregulation dell’espressione di ACE2 può essere coinvolta nel danno d’organo multiplo nella COVID-19.

Sulla base di studi precedenti sulla SARS e di studi recenti sulla SARS-CoV-2, il danno d’organo multiplo nella COVID-19 (Fig. 3) e il possibile ruolo di ACE2 nel danno d’organo sono descritti di seguito.

Lesioni polmonari acute

Anche se il tasso di mortalità nella COVID-19 è inferiore a quello della SARS e MERS, numerosi pazienti hanno lesioni polmonari acute (ALI) dopo l’infezione. Simile alle caratteristiche patologiche della SARS e della MERS, un grave danno alveolare diffuso, come un esteso edema, la formazione di membrane ialine, infiltrati infiammatori, formazione di microtrombi, organizzazione e fibrosi, è stato osservato anche nella COVID-19, ma con più essudati fibromixoidi cellulari negli alveoli e nelle piccole vie aeree. Il ruolo del RAS e dell’ACE2 nell’ARDS/ALI ha attirato grande attenzione dallo scoppio della SARS nel 2003. Studi clinici hanno scoperto che il polimorfismo di inserzione/delezione dell’ACE può essere correlato alla gravità dell’ARDS. Alti livelli di Ang-II nei polmoni possono aumentare la permeabilità vascolare e causare l’edema polmonare. Diversi studi hanno rivelato gli effetti protettivi dell’asse ACE2/angiotensina-(1-7)/MAS nei polmoni. Allevia l’infiammazione polmonare, la fibrosi e l’ipertensione arteriosa polmonare, oltre a inibire la crescita delle cellule tumorali, l’angiogenesi tumorale e la metastasi tumorale. In diversi modelli animali di ALI, i topi ACE2-knockout hanno mostrato una maggiore permeabilità vascolare, aumento dell’edema polmonare, accumulo di neutrofili, e un marcato peggioramento della funzione polmonare rispetto ai topi di controllo wild-type. L’iniezione della proteina umana ricombinante ACE2 o dei bloccanti AT1R nei topi ACE2-knockout potrebbe diminuire il grado di ALI.

L’infezione da SARS-CoV riduce notevolmente l’espressione di ACE2 nei polmoni dei topi. Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che il semplice legame della proteina spike-Fc ricombinante di SARS-CoV all’ACE2 umano e murino potrebbe portare alla downregulation dell’espressione di ACE2 sulla superficie cellulare. La proteina spike-Fc ha peggiorato l’ALI indotta dall’acido nei topi wild-type, ma non ha influenzato la gravità dell’insufficienza polmonare nei topi ACE2-knockout, indicando che l’effetto della proteina spike sull’ALI è ACE2-specifico. Gli studi sull’influenza hanno anche scoperto che ACE2 è stato significativamente downregolato dopo l’infezione H1N1. La carenza di ACE2 ha peggiorato significativamente la patogenesi nei topi infetti, e l’inibizione di AT1 ha alleviato la gravità del danno polmonare indotto dal virus dell’influenza H7N9. Inoltre, i livelli di Ang-II erano elevati nei pazienti infettati da H5N1 e H7N9, il che era associato alla gravità della lesione polmonare e prevedeva esiti fatali nei pazienti infettati da H7N9. Nei pazienti con COVID-19, i livelli plasmatici di Ang-II erano marcatamente elevati e linearmente associati alla carica virale e al danno polmonare. Tutti questi risultati suggeriscono che il RAS e la downregulation di ACE2 contribuiscono alla patogenesi del danno polmonare in COVID-19.

Grave cardiaco acuto

Il cuore esprime abbondantemente ACE2, indicando che è vulnerabile all’infezione SARS-Cov-2. Le autopsie dei pazienti con SARS hanno rivelato che il 35% di loro (7 su 20) erano positivi al genoma SARS-CoV nel tessuto cardiaco, e i pazienti con infezioni cardiache da SARS-CoV avevano una malattia più aggressiva e una mortalità più precoce di quelli senza. L’edema dello stroma miocardico, l’infiltrazione di cellule infiammatorie e l’atrofia delle fibre muscolari cardiache sono state osservate nei pazienti con SARS e danno miocardico. Il danno cardiaco è abbastanza comune tra i pazienti gravemente malati con COVID-19, e abbiamo trovato che il danno miocardico acuto precoce è stato associato a un rischio maggiore di mortalità.

Il ruolo benefico dell’asse ACE2/angiotensina-(1-7)/MAS nel cuore è stato ben dimostrato. Può indurre la vasorilassazione dei vasi coronarici, inibire lo stress ossidativo, attenuare il rimodellamento cardiaco patologico e migliorare la funzione cardiaca postischemica. L’espressione di ACE2 di solito aumenta nella fase iniziale della lesione cardiaca, ma diminuisce con il progredire della malattia. ACE2 knockout nei topi risultati in ipertrofia miocardica e fibrosi interstiziale e accelera l’insufficienza cardiaca. Inoltre, il knockout di ACE2 nei topi aggrava la disfunzione cardiaca causata dal diabete. Sia nei topi infettati da SARS-CoV che negli esseri umani, l’espressione di ACE2 nelle cellule miocardiche è marcatamente downregolata nel cuore. Secondo studi recenti e i nostri dati, un numero sostanziale di pazienti con malattia grave ha l’ipertensione come comorbidità. La sovra-attivazione del RAS può essere già avvenuta in questi individui prima dell’infezione. La significativa downregolazione dell’ACE2 e l’upregolazione dell’Ang-II nella COVID-19 si traduce in una sovra-attivazione del RAS, e la perdita degli effetti protettivi dell’angiotensina-(1-7) può aggravare e perpetuare le lesioni cardiache.

Le lesioni del sistema digestivo

Il tratto gastrointestinale, specialmente l’intestino, è vulnerabile alle infezioni da SARS-CoV e SARS-CoV-2. Le particelle di SARS-CoV sono state rilevate nelle cellule epiteliali della mucosa intestinale, ma non nell’esofago e nello stomaco. Il principale reperto patologico nell’intestino dei pazienti con SARS è stato l’impoverimento del tessuto linfoide della mucosa. Nel tratto gastrointestinale è stata rilevata solo una lieve infiammazione focale. Questi risultati possono spiegare perché le manifestazioni gastrointestinali nella COVID-19 non sono gravi e sono transitorie.

Molti pazienti con COVID-19 mostrano un aumento da lieve a moderato dei livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) nel corso dell’infezione. Le autopsie dei pazienti affetti da SARS hanno rivelato degenerazione grassa, necrosi degli epatociti e infiltrazione cellulare nel fegato. Tuttavia, il virus SARS-CoV non è stato rilevato nel tessuto epatico della maggior parte dei pazienti sottoposti ad autopsia. Sia l’immunoistochimica che le analisi RNA-seq delle singole cellule hanno mostrato che gli epatociti, le cellule di Kupffer e il rivestimento endoteliale dei sinusoidi erano negativi per ACE2; solo i colangiociti erano positivi per ACE2. La gamma-glutamil transpeptidasi (GGT), che riflette il danno dei colangiociti, era elevata in alcuni pazienti COVID-19. Questi risultati indicano che la maggior parte delle lesioni epatiche acute potrebbero non essere dovute all’infezione virale, ma sono molto probabilmente dovute ad altre cause, come l’epatotossicità da farmaci, l’ipossia e l’infiammazione sistemica. Se la SARS-CoV-2 causi danni ai dotti biliari legandosi ad ACE2 sui colangiociti richiede ulteriori indagini.

Gravità renale acuta

ACE2 è altamente espresso nel rene, specialmente nelle membrane apicali delle cellule epiteliali tubulari prossimali, suggerendo che il rene è un altro bersaglio della SARS-CoV-2 . Inoltre, uno squilibrio tra Ang-II e angiotensina-(1-7) causato dalla carenza di ACE2 può aggravare la vulnerabilità del rene ad altri fattori che causano lesioni renali acute (AKI) . Il SARS-CoV è stato rilevato nelle cellule epiteliali dei tubuli distali, e le sequenze virali sono state identificate nei campioni urinari di alcuni pazienti. Il SARS-CoV-2 è stato isolato anche da campioni urinari. Un’analisi retrospettiva di 536 pazienti affetti da SARS ha mostrato che il 6,7% dei pazienti ha sviluppato un’insufficienza renale acuta nel corso della malattia. Un ampio studio di coorte di New York ha mostrato che l’incidenza di AKI tra i pazienti con COVID-19 potrebbe raggiungere il 36,6%.

Altre lesioni di organi e tessuti

Pancreas

Le cellule pancreatiche esprimono altamente ACE2, indicando che COVID-19 può influenzare il pancreas. È stato riportato che fino al 16% dei pazienti con COVID-19 grave hanno elevati livelli sierici di amilasi e lipasi, con il 7% che mostra cambiamenti pancreatici significativi sulla TAC. La presentazione clinica della pancreatite acuta è stata riportata in pazienti con COVID-19. L’ACE2/angiotensina-(1-7) svolge un ruolo protettivo nel diabete migliorando la sopravvivenza delle cellule β pancreatiche, stimolando la secrezione di insulina e riducendo la resistenza all’insulina. Gli studi hanno dimostrato che, rispetto ai pazienti con polmonite non SARS, molti più pazienti SARS che non avevano un precedente diabete e non avevano ricevuto un trattamento steroideo hanno sviluppato un diabete acuto insulino-dipendente durante l’ospedalizzazione. Inoltre, i livelli di glucosio nel plasma e il diabete sono predittori indipendenti di mortalità nei pazienti con SARS. Le autopsie di alcuni pazienti con SARS hanno trovato atrofia e degenerazione amiloide nella maggior parte delle isole pancreatiche, suggerendo che il virus causa danni alle isole. Pertanto, COVID-19 può anche influenzare la funzione pancreatica, simile alla SARS, e i livelli di glucosio dovrebbero essere attentamente monitorati, soprattutto nei pazienti con diabete o trattamento con glucocorticoidi.

Muscoli scheletrici

La debolezza muscolare e i livelli elevati di creatina chinasi (CK) nel siero sono stati osservati in più del 30% dei pazienti con SARS. Livelli di CK da lievemente a moderatamente elevati sono stati osservati anche nei pazienti con COVID-19 all’ammissione. Nei tessuti muscolari scheletrici sono state osservate necrosi e atrofia delle miofibre, ma al microscopio elettronico non sono state rilevate particelle di SARS-CoV. Studi recenti hanno rivelato che il RAS svolge un ruolo importante nella patogenesi di vari disturbi del muscolo scheletrico, e l’asse ACE2/angiotensina-(1-7)/MAS esercita effetti protettivi contro l’atrofia muscolare. Tuttavia, non è chiaro se la SARS-CoV-2 attacchi i muscoli e se la downregolazione di ACE2 sia associata alla miopatia.

Sistema nervoso centrale

ACE2 è ampiamente presente nel cervello, prevalentemente nei neuroni, e partecipa alla regolazione neurale di ampie funzioni fisiologiche, come le attività cardiovascolari e metaboliche, la risposta allo stress e la neurogenesi . In un modello di topo, il SARS-CoV ha invaso il cervello attraverso il bulbo olfattivo e poi si è diffuso transneuronalmente ad altre aree. Disfunzioni olfattive e gustative sono state riportate in molti pazienti con COVID-19, suggerendo il coinvolgimento del bulbo olfattivo nell’infezione da SARS-CoV-2. Il SARS-CoV è stato isolato da campioni di tessuto cerebrale umano. Le autopsie hanno mostrato edema e degenerazione focale dei neuroni nel cervello dei pazienti con SARS. Molti pazienti (78/214) avevano manifestazioni neurologiche in COVID-19, e la SARS-CoV-2 è stata rilevata nel liquido cerebrospinale di un paziente con encefalite. Considerando che SARS-CoV-2 ha un’affinità molto più alta per il suo recettore (ACE2) rispetto a SARS-CoV, il primo potrebbe essere in grado di infettare e danneggiare il sistema nervoso centrale.

Vasi sanguigni

ACE2 è espresso anche nelle cellule endoteliali dei piccoli e grandi vasi sanguigni, e l’endotelio vascolare può produrre angiotensina-(1-7) . L’asse ACE2/angiotensina-(1-7)/MAS induce effetti vasodilatatori, antiproliferativi e antitrombotici nei vasi. L’RNA della SARS può essere rilevato negli endoteli delle piccole vene in molti tessuti. I livelli plasmatici di D-dimero sono significativamente elevati nei pazienti gravemente malati di COVID-19 , e la comparsa di coagulazione intravascolare disseminata (CID) nella fase iniziale della malattia non è rara. L’infezione virale e le risposte infiammatorie danneggiano l’integrità dell’endotelio vascolare, causando un aumento della permeabilità, l’attivazione della coagulazione e disturbi della microcircolazione, che possono contribuire al danno d’organo nella COVID-19.

Potenziali bersagli e farmaci

Poiché ACE2 è il recettore sia per SARS-CoV che per SARS-CoV-2, e alcune proteinasi transmembrana come ADAM17 e TMPRSS sono coinvolte nei processi di legame e fusione di membrana, questi siti possono essere potenziali bersagli nello sviluppo di farmaci antivirali per il trattamento della COVID-19. Per esempio, i campioni di siero di pazienti con SARS convalescente possono neutralizzare l’ingresso guidato da spike di SARS-CoV-2 nelle cellule dell’ospite, suggerendo che i vaccini che prendono di mira la proteina spike saranno promettenti. Gli studi hanno scoperto che gli anticorpi monoclonali specifici per la SARS-CoV e l’ACE2-Ig ricombinante possono neutralizzare potentemente la SARS-CoV-2, e un esapeptide del dominio legante il recettore della proteina spike si lega all’ACE2, bloccando così l’ingresso della SARS-CoV.

La downregulation di ACE2 negli organi dopo l’infezione da virus disturba l’equilibrio locale tra l’asse RAS e ACE2/angiotensina-(1-7)/MAS, che può essere associato a lesioni d’organo. Studi sugli animali hanno scoperto che la terapia con ACE inibitori (ACEI) può aumentare i livelli plasmatici di angiotensina-(1-7), diminuire i livelli plasmatici di Ang-II e aumentare l’espressione cardiaca di ACE2, mentre i bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARB) possono aumentare i livelli plasmatici di Ang-II e angiotensina-(1-7), nonché l’espressione cardiaca e l’attività di ACE2 . Quindi, l’uso di ACEI/ARB, inibitori della renina e analoghi dell’angiotensina-(1-7) può attenuare le lesioni d’organo bloccando la via della renina-angiotensina e/o aumentando i livelli di angiotensina-(1-7). Altri studi sugli animali hanno dimostrato che l’ALI mediata dal picco SARS-CoV o dal virus dell’influenza nei topi potrebbe essere salvata dall’uso degli ARB. In uno studio basato sulla popolazione, l’applicazione di ACEI e ARB ha ridotto significativamente il tasso di mortalità a 30 giorni dei pazienti con polmonite che richiedeva l’ospedalizzazione. Ci sono anche preoccupazioni che il trattamento con ACEI/ARB possa facilitare l’infezione e aumentare il rischio di sviluppare COVID-19 grave e fatale aumentando i livelli di espressione di ACE2 negli organi bersaglio. Tuttavia, due grandi studi di coorte hanno dimostrato che l’uso degli ACEI/ARB non era associato a un aumento dell’infezione da SARS-CoV-2, ma era associato a un rischio inferiore di mortalità per tutte le cause nei pazienti ricoverati. Sono necessari ulteriori studi per verificare gli effetti protettivi degli ACEI/ARB nella COVID-19.

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