Nonostante il recente miglioramento delle strategie diagnostiche1 e terapeutiche,2 l’endocardite infettiva (IE) è ancora associata a un’elevata mortalità in ospedale, che va dal 16% al 25%,3-5 e a un’alta incidenza di eventi embolici (EE), che va dal 13% al 49%.6 Queste ampie gamme di complicazioni sottolineano l’eterogeneità della malattia e la necessità critica di una stratificazione del rischio di base al fine di concentrare la gestione aggressiva verso sottogruppi di pazienti ad alto rischio. Tuttavia, gli studi precedenti che hanno tentato di identificare i predittori basali di mortalità5,7-14 e di embolia8,10,13,15-19 hanno portato a risultati contrastanti. In particolare, nonostante il ruolo chiave svolto dall’ecocardiografia nella diagnosi di IE,1 il suo valore prognostico è stato messo in discussione, in particolare quello delle caratteristiche della vegetazione, cioè la lunghezza e la mobilità della vegetazione. Mentre alcuni autori hanno riportato un aumento del rischio di EE e/o di mortalità nei pazienti con vegetazione grande e mobile,9,10,13,17-19 altri non hanno trovato tale correlazione.8,11,14-16,20 Diverse ragioni possono spiegare tali risultati contrastanti, tra cui il modello mutevole della malattia nel tempo,4,21 il disegno retrospettivo di alcuni studi,5,7-9,11-16,21 il piccolo numero di pazienti,8-11 la definizione eterogenea di IE,8-12,18 il sottoutilizzo dell’ecocardiografia transesofagea (TEE),8,9,12,16 che migliora la sensibilità del rilevamento della vegetazione,2 e l’inclusione di EE verificatesi prima dell’ecocardiografia invece di eventi postdiagnosi.10,15,19 Successivamente, non emerge un accordo generale dalle linee guida attualmente disponibili,22,23 che danno raccomandazioni discordanti riguardo alle indicazioni chirurgiche sulla base della lunghezza della vegetazione.

Per risolvere questi problemi, abbiamo intrapreso un grande studio prospettico multicentrico di pazienti con una diagnosi certa di IE secondo gli attuali criteri diagnostici nell’era contemporanea, con uso sistematico della TEE, per valutare il valore predittivo dei parametri clinici ed ecocardiografici sul successivo rischio di embolia e morte. Abbiamo ipotizzato che, oltre alle variabili cliniche e microbiologiche, l’ecocardiografia fornisca un’accurata stratificazione del rischio di base dei pazienti con diagnosi di IE.

Metodi

Campione di pazienti

Dal gennaio 1993 al marzo 2003, tutti i pazienti consecutivi ammessi in 4 centri europei di riferimento con una diagnosi sospetta di IE sono stati ammessi allo studio (n=613). L’unico criterio di esclusione era l’IE da pacemaker (n=34). Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i pazienti partecipanti, come richiesto dal comitato di revisione istituzionale secondo un protocollo approvato. Lo screening mensile dell’ecocardiografia e dei database microbiologici di tutti i pazienti ricoverati per sospetta IE è stato eseguito da ogni centro per garantire che fosse ottenuto un campione consecutivo di tutte le diagnosi definitive. Le emocolture, la valutazione sierologica, l’ecocardiografia transtoracica (TTE), la TEE e la TAC cerebrale e toracoaddominale sono state sistematicamente eseguite entro 48 ore dall’ammissione in tutti i pazienti tranne 7, che sono stati sottoposti a ecografia addominale e nessuna TAC a causa di una grave insufficienza renale. I pazienti con diagnosi definitiva di IE secondo i criteri della Duke University1 hanno formato la coorte prospettica finale (n=384). La terapia antibiotica è stata iniziata immediatamente dopo la diagnosi.

Dati clinici

I seguenti parametri clinici e biologici sono stati raccolti prospetticamente alla diagnosi e durante l’ospedalizzazione: età, sesso, febbre (temperatura >38°C), malattie cardiache precedenti, abuso di farmaci per via endovenosa, infezione da HIV, diabete, storia di cancro, comorbidità,24 insufficienza cardiaca congestizia moderata o grave (CHF) diagnosticata come precedentemente descritto,25 e creatinina sierica >2 mg/dL. La chirurgia precoce è stata definita come sostituzione o riparazione della valvola eseguita durante il corso della terapia antibiotica.

Ecocardiografia

TTE e TEE sono stati eseguiti in tutti i casi, come precedentemente riportato,19 e sono stati esaminati da 2 ecocardiografi esperti, in cieco allo stato clinico dei pazienti. I dati ecocardiografici includevano la presenza, la lunghezza massima e la mobilità della vegetazione.19 Le misurazioni della lunghezza della vegetazione sono state eseguite in vari piani e la lunghezza massima è stata utilizzata. In presenza di più vegetazioni, la lunghezza maggiore è stata utilizzata per l’analisi. La mobilità è stata valutata con l’uso di una scala a 4 punti,9 come segue: assente, vegetazione fissa con nessun movimento indipendente rilevabile; bassa, vegetazione con una base fissa ma con un bordo libero mobile; moderata, vegetazione peduncolata che rimane all’interno della stessa camera durante il ciclo cardiaco; e grave, vegetazione prolassante che attraversa il piano di coaptazione dei foglietti durante il ciclo cardiaco. Un ascesso è stato definito come un’area ispessita o una massa dall’aspetto eterogeneo ed ecogeno o ecolucente.26 I rigurgiti valvolari sono stati valutati in modo semiquantitativo.27,28 I dati ecocardiografici sono stati memorizzati elettronicamente e utilizzati inalterati per le analisi successive.

Punti finali

I punti finali erano eventi embolici verificatisi prima o dopo l’inizio della terapia antibiotica (total-EE), eventi embolici verificatisi dopo l’inizio della terapia antibiotica (new-EE), e mortalità a 1 anno. La diagnosi di EE si è basata su dati clinici o TAC o entrambi. Le TAC, eseguite sistematicamente all’ingresso dello studio, sono state successivamente ripetute se clinicamente indicato. La diagnosi specifica di embolia cerebrale è stata infine confermata da un neurologo esperto durante il decorso clinico, che non era a conoscenza dei risultati microbiologici ed ecocardiografici. Le manifestazioni cutanee e l’EE che si verificano dopo l’intervento chirurgico non sono state incluse. L’esito a 1 anno è stato ottenuto contattando i medici dei pazienti.

Analisi statistica

Per le variabili discrete, la relazione tra una variabile e un evento è stata studiata con il test χ2 o il test esatto di Fisher (2 tailed) se il conteggio atteso in qualsiasi cella era <5. Mann-Whitney test sono stati utilizzati per le variabili continue.

Per il punto finale di EE totale, analisi di regressione logistica è stata eseguita con l’uso di variabili cliniche e microbiologiche come precedentemente definito; tra le variabili eco, lunghezza della vegetazione e mobilità della vegetazione non sono stati inclusi in questa analisi perché questi 2 parametri definiti all’eco indice e potenzialmente evolvendo con il tempo non potevano essere utilizzati come predittori di eventi passati. Le variabili significativamente associate a questo punto finale nell’analisi a singola variabile (P<0,05) sono state incluse come predittori candidati in un’analisi di regressione logistica ascendente.

Per il secondo punto finale di nuovo EE, solo le variabili eco lunghezza della vegetazione e mobilità della vegetazione sono state testate come potenziali predittori, prima in un’analisi a singola variabile e poi dopo aggiustamento per i predittori di EE totale.

La sopravvivenza ad un anno è stata stimata con il metodo Kaplan-Meier. Le variabili cliniche, microbiologiche ed ecocardiografiche al basale sono state testate come potenziali predittori di mortalità a 1 anno con la modellazione di Cox. Le variabili con P<0,10 sono state incluse nel modello multivariabile.

L’analisi della curva delle caratteristiche operative (ROC) è stata eseguita per determinare il valore di cutoff ottimale della lunghezza della vegetazione che meglio prevedeva i punti finali. P<0,05 è stato considerato significativo. Tutte le analisi sono state eseguite con SPSS per Windows, versione 10.0.1999.Chicago (SPSS Inc).

Infine, la variabilità interosservatore era buona sia per la lunghezza della vegetazione (κ=0.8) che per la mobilità (κ=0.75).

Risultati

Caratteristiche dei pazienti all’ammissione

Tra i 384 pazienti con una diagnosi definitiva di IE, 294 avevano 2 criteri clinici principali della Duke University, 89 avevano 1 criterio maggiore e 3 minori, e solo 1 paziente aveva 5 criteri minori. Le caratteristiche di base dei pazienti sono riportate nella tabella 1 e i dati microbiologici sono riportati nella tabella 2.

L’età media±SD era di 57±17 anni (range, da 16 a 94 anni), e il 26% dei pazienti aveva più di 70 anni. Novantotto pazienti (25%) si sono presentati all’ammissione con CHF moderato o grave, e 103 pazienti (26,8%) avevano già avuto un’EE, compreso l’ictus in 46 pazienti (12%). Una vegetazione è stata identificata dalla TEE in 320 pazienti (83%) ma solo in 192 pazienti (50%) dalla TTE. Un ascesso è stato identificato dalla TEE in 94 pazienti (24%), e un nuovo rigurgito da moderato a grave è stato identificato in 209 (54%).

Indicazioni per la chirurgia

La chirurgia precoce è stata eseguita in 201 pazienti (52,3%) in un tempo mediano di 12 giorni (range, da 0 a 50) dopo l’istituzione del trattamento antibiotico. Centonove pazienti (28,4%) sono stati operati d’urgenza, <15 giorni dopo la diagnosi e l’inizio della terapia antibiotica, 60 (15,6%) tra 15 e 30 giorni e 32 (8,3%) dopo 30 giorni. Le indicazioni per l’intervento chirurgico comprendevano CHF moderato o grave in 72 casi, vegetazione persistente dopo embolizzazione sistemica in 56 casi, formazione di ascesso in 77 casi, rigurgito aortico o mitralico acuto grave senza CHF in 29 casi, e IE precoce della valvola prostetica in 9 casi. Quarantatre pazienti con CHF moderato o grave o ascesso o entrambi non sono stati operati a causa di gravi comorbidità in 41 e il rifiuto in 2. La durata mediana della degenza ospedaliera era di 43 giorni (range, da 0 a 167).

Rischio embolico

Eventi embolici totali

Eventi embolici durante la terapia antibiotica

Nell’analisi a singola variabile, la lunghezza della vegetazione era predittiva di nuovi EE (P<0,001). La lunghezza della vegetazione (mediana) era più grande nei pazienti con nuovo-EE che in quelli senza (15,5 mm contro 9 mm, rispettivamente; P<0,001). Una soglia di lunghezza della vegetazione di 10 mm è stata identificata come avente il più alto valore predittivo per il nuovo EE dall’analisi della curva ROC. Le nuove EEG si sono verificate più frequentemente nei pazienti con lunghezza della vegetazione >10 mm rispetto a quelli con lunghezza della vegetazione ≤10 mm (13,7% contro 1%; P<0,001). Le nuove EEG erano anche più frequenti tra i 117 pazienti con grave mobilità della vegetazione (16,2% contro 3,4%; P<0,001). Al contrario, le nuove EEG si sono verificate solo in 2 pazienti con lunghezza della vegetazione <10 mm e nessuna mobilità grave. Dopo l’aggiustamento per i 2 predittori multivariati di total-EE, cioè, S aureus e S bovis, la lunghezza della vegetazione >10 mm e la mobilità grave della vegetazione sono rimasti gli unici predittori di new-EE (tabella 3).

Nel sottogruppo di 14 pazienti con nuova embolia cerebrale, la lunghezza della vegetazione era >10 mm in tutti i 14 pazienti. In questi pazienti, la mobilità della vegetazione era grave in 12 pazienti.

Mortalità

Incidenza e cause di morte

La mortalità ad un anno era del 20,6%. Trentasette pazienti (9,6%) sono morti durante il loro soggiorno in ospedale in un tempo mediano di 16 giorni (range, da 0 a 73) dopo l’istituzione della terapia antibiotica. Le cause di morte sono state CHF grave (10 casi), insufficienza multiorgano (9 casi), embolia cerebrale (9 casi), shock settico (6 casi), emorragia cerebrale (3 casi), blocco atrioventricolare (1 caso), e infarto miocardico (1 caso). Quarantadue pazienti sono morti dopo il congedo. La causa della morte tardiva era una conseguenza diretta delle lesioni cardiache indotte dall’IE in 26 pazienti (grave rigurgito valvolare in 21 e disfunzione ventricolare sinistra postoperatoria in 5). Nei restanti 16 pazienti, la causa della morte tardiva non era direttamente collegata alle lesioni cardiache, tra cui ictus in 2 pazienti, infarto miocardico in 1, recidiva di IE in 1, causa non cardiaca in 8 e sconosciuta in 4.

Tra i 114 pazienti con lunghezza della vegetazione >15 mm, 75 avevano almeno 1 indicazione clinica standard per la chirurgia (CHF, n=35; rigurgito aortico acuto grave senza CHF, n=24; ascesso, n=28; embolia ricorrente nonostante la terapia antibiotica appropriata, n=18; IE della valvola prostetica con perdita paravalvolare, n=9).

Rischio di embolia e morte nell’endocardite della valvola protesica rispetto a quella nativa

Rischio simbolico

Nuove E sono state osservate in 22 (7,5%) tra i 293 pazienti con IE della valvola nativa e in 6 (6,5%) tra i 91 pazienti con IE della valvola prostetica. La lunghezza della vegetazione e la mobilità sono rimasti predittori di nuove EEG nel sottogruppo IE della valvola nativa (lunghezza della vegetazione >10 mm e grave mobilità della vegetazione) ma non nel sottogruppo IE della valvola prostetica.

Mortalità

Discussione

Il presente studio dimostra che l’ecocardiografia, eseguita nelle prime fasi della IE, ha un forte valore prognostico. Insieme alle caratteristiche cliniche e microbiologiche di base, la valutazione delle caratteristiche della vegetazione (lunghezza e mobilità) permette di identificare i pazienti che sono a più alto rischio di nuova EE e di morte.

Rischio simbolico in IE

L’embolia rappresenta una delle complicazioni più frequenti e gravi di IE ed è stato riportato che si verifica nel 13% al 49% con IE.6 Se il rischio totale di embolia associato all’IE è molto alto, il rischio di una nuova embolia che si verifica dopo l’inizio della terapia è molto più basso, dal 6% al 21% nelle serie passate10,17,19,29 e il 7,3% nella presente serie. Il rischio di embolia sembra particolarmente alto durante le prime 2 settimane dopo la diagnosi,8 e questo punto è stato confermato dal presente studio perché il 71,4% delle nuove-EE si è verificato durante i primi 15 giorni dopo la diagnosi.

Il ruolo esatto dell’ecocardiografia nel predire l’embolia è stato ampiamente dibattuto,8,10,13,15-19 e studi passati hanno dato risultati contrastanti. Le cause di queste discrepanze sono ben note. I limiti degli studi passati includono la piccola dimensione del campione,8-11 l’uso della sola TTE,8,9,12,16 l’inclusione di EE che si verifica prima dell’ecocardiografia,10,15,19 e la scarsa standardizzazione dei criteri diagnostici. Il presente studio supera tutte queste limitazioni perché ha incluso prospetticamente un’ampia coorte di pazienti con IE definita secondo i criteri della Duke University, con particolare attenzione alle nuove EE. Inoltre, questo è il più grande studio in cui le caratteristiche della vegetazione sono state raccolte prospetticamente e la TEE è stata eseguita sistematicamente. Il risultato principale è che le caratteristiche ecocardiografiche della vegetazione sono chiaramente associate al rischio embolico. In uno studio precedente del nostro centro,19 sono stati inclusi 178 pazienti con IE, ed è stata trovata una correlazione significativa tra EE e dimensioni e mobilità della vegetazione. Tuttavia, una limitazione di questo studio era l’inclusione di pazienti con precedenti EE e il numero relativamente piccolo di nuove-EE. Il presente studio multicentrico di grandi dimensioni è stato avviato per superare queste limitazioni e ci ha permesso sia di includere un maggior numero di pazienti sia di analizzare un numero più significativo di nuove EE. I risultati del presente studio confermano che le grandi vegetazioni >10 mm o la grave mobilità della vegetazione o entrambi sono associati ad un aumentato rischio embolico. Al contrario, le nuove LE erano poco frequenti in un sottogruppo a basso rischio di pazienti con lunghezza della vegetazione <10 mm e nessuna mobilità grave.

Predittori diversi dalle caratteristiche della vegetazione sono stati identificati da diversi studi. Per esempio, gli anticorpi antifosfolipidi, i parametri di coagulazione e l’attivazione delle cellule endoteliali sono stati associati a un aumento del rischio embolico.30 I fattori batteriologici e la localizzazione dell’IE sono stati precedentemente segnalati per influenzare l’incidenza di EE. Per esempio, S aureus31 e S bovis32 sono stati associati a un aumento del rischio embolico. Nel nostro studio, l’infezione da S aureus e S bovis è stata associata a un aumento del rischio di EE totale. Tuttavia, per quanto riguarda l’insorgenza di nuove EEG, la lunghezza della vegetazione e la mobilità sono rimasti gli unici predittori dopo l’aggiustamento per queste variabili microbiologiche. Infine, il nostro studio non ha confermato la maggiore incidenza di EE segnalata in precedenza in IE della valvola mitrale.2,10

Mortalità

La mortalità è ancora alta in IE, anche se è diminuita negli ultimi anni.11,13,21 Il basso tasso di mortalità osservato nel nostro studio può essere legato a un approccio chirurgico più aggressivo33 (il 28,4% di tutti i pazienti è stato sottoposto a intervento chirurgico prima del 15° giorno di terapia antibiotica) e a una minore incidenza di IE da S aureus rispetto agli studi americani più recenti.20,21 Inoltre, nel nostro studio è stata osservata un’alta incidenza di IE da S bovis, e l’IE causata da questo microrganismo è stata associata a una buona prognosi.4

La mortalità nell’IE può essere legata a fattori legati al paziente o a fattori legati alla malattia, essendo i primi potenzialmente prevenibili. Quindi, l’identificazione dei fattori associati all’aumento della mortalità è una sfida cruciale perché permetterà l’identificazione dei pazienti ad alto rischio in cui una strategia aggressiva sarà potenzialmente utile.

Diversi marcatori sono stati identificati in studi passati, tra cui l’età,34 l’occorrenza di complicazioni, l’infezione da stafilococco e l’IE della valvola prostetica.2 Altri studi hanno trovato risultati diversi; per esempio, Netzer et al5 hanno trovato che solo i sintomi neurologici, l’artralgia e la perdita di peso erano predittori indipendenti di mortalità, e Wallace et al7 hanno trovato che gli indici clinici come la conta anormale dei globuli bianchi, la concentrazione di albumina nel siero, la concentrazione di creatinina nel siero o la vegetazione visibile erano i migliori predittori di cattiva prognosi. Lo studio più completo è stato pubblicato recentemente da Hasbun et al.14 Hanno studiato la mortalità a 6 mesi in una serie di 513 pazienti con IE complicata. Hanno scoperto che la comorbilità, lo stato mentale anormale, l’insufficienza cardiaca da moderata a grave, l’infezione da stafilococco e la terapia medica erano predittori indipendenti di mortalità. In queste serie, la presenza di vegetazione non era associata a una maggiore mortalità, ma le dimensioni e la mobilità della vegetazione non sono state analizzate in modo specifico. Inoltre, la presenza di vegetazione era considerata un criterio per “IE complicata” in questo studio, e solo i pazienti con IE complicata sono stati inclusi; quindi, alcuni pazienti senza vegetazione probabilmente non sono stati inclusi, e questo può spiegare perché la presenza di vegetazione non ha predetto la mortalità in questo studio. Analogamente, nel recente studio di Chu et al,20 i risultati ecocardiografici precoci non erano predittivi di morte, ma in questo rapporto, che includeva diagnosi possibili e definite di IE, la TEE è stata eseguita solo nel 66% dei pazienti e i dati sulle dimensioni della vegetazione non sono stati raccolti prospetticamente.

Nel nostro studio diversi fattori erano associati a una prognosi sfavorevole, tra cui età, sesso femminile, creatinina nel siero, S aureus e CHF moderato o grave. Ancora più importante, abbiamo anche trovato la lunghezza della vegetazione >15 mm come un predittore di mortalità a 1 anno, anche dopo l’aggiustamento per gli altri predittori e la comorbidità. Le serie più vecchie non sono riuscite a dare un valore prognostico alla presenza o alle dimensioni della vegetazione, probabilmente a causa del piccolo numero di pazienti studiati o dell’uso della sola TTE.8,11,16 Tuttavia, i nostri risultati sono in accordo con la recente serie di Cabell et al,13 che ha trovato una relazione diretta tra le dimensioni della vegetazione e la mortalità a 30 giorni e 1 anno. Infine, il fatto che le vegetazioni molto grandi fossero indipendentemente associate a una prognosi peggiore non è sorprendente perché questa caratteristica è frequentemente associata a una grave distruzione della valvola e a un elevato rischio embolico. È interessante notare che tra i pazienti con vegetazione di lunghezza >15 mm, il 34% non aveva altre indicazioni per la chirurgia e sarebbe stato identificato come paziente ad alto rischio dall’ecocardiografia prima che fossero soddisfatte le indicazioni standard per la chirurgia.

Limitazioni dello studio

Questo studio ha diversi limiti. In primo luogo, era soggetto a un bias di riferimento perché è stato eseguito in centri di riferimento. La politica di chirurgia precoce di questi centri avrebbe potuto ridurre l’incidenza di nuovi EEG. Inoltre, una TAC ripetuta non è stata sistematicamente eseguita dopo la terapia antibiotica in tutti i pazienti, e quindi l’esatta incidenza di nuove EE silenti potrebbe essere stata sottostimata. Inoltre, l’incidenza di EE era bassa nel sottogruppo di pazienti con IE della valvola protesica, e quindi non può essere tratta alcuna conclusione definitiva sul valore della TEE nel predire l’EE in questo particolare sottogruppo.

Il tasso di emocolture negative era relativamente alto nel nostro studio. Le cause delle emocolture negative possono includere una precedente terapia antibiotica e un’incidenza relativamente alta di endocardite da febbre Q nei nostri paesi, come precedentemente riportato.35 La nostra politica è quella di eseguire una valutazione sierologica sistematica di più microrganismi in caso di sospetta IE, consentendo l’identificazione di un alto tasso di microrganismi “atipici” (Coxiella burnetii, specie Bartonella, specie Mycoplasma) coerenti con la IE e non identificati dalle emocolture.

Conclusione

L’ecocardiografia ha un forte valore predittivo nella IE. Indipendentemente da altre caratteristiche di base, la lunghezza della vegetazione ha importanti implicazioni prognostiche, prevedendo sia l’EE sotto terapia antibiotica che la mortalità. Pertanto, la misurazione della lunghezza della vegetazione al momento della diagnosi di IE è fortemente raccomandata come parte della stratificazione iniziale del rischio. I pazienti con le vegetazioni più grandi dovrebbero essere considerati ad alto rischio per le successive complicazioni gravi. Se sia necessaria una strategia terapeutica più aggressiva (cioè un intervento chirurgico precoce) in questi pazienti richiede ulteriori studi prospettici.

Note a piè di pagina