Introduzione

Numerosi progressi in vari campi di ricerca, tra cui la biologia dello sviluppo, la biologia delle cellule staminali e la tecnologia di ingegneria dei tessuti, hanno facilitato la medicina rigenerativa . La prima generazione della medicina rigenerativa è la terapia di trapianto di cellule staminali utilizzando cellule staminali derivate da tessuti, cellule staminali embrionali (ES) o cellule staminali pluripotenti indotte (iPS). Per esempio, il trapianto di midollo osseo è già diventato un trattamento comune per la leucemia e l’anemia ipoplastica. Inoltre, sia le cellule ES che le cellule iPS stanno entrando negli studi clinici per molte malattie e lesioni, tra cui la leucemia, il morbo di Parkinson e il morbo di Alzheimer, l’infarto cardiaco, il diabete, le malattie del fegato e varie altre condizioni . La rigenerazione dei tessuti è posizionata come la seconda generazione della medicina rigenerativa, e diversi prodotti, tra cui la pelle e la cartilagine, sono già sul mercato. Inoltre, la prima terapia di rigenerazione dei tessuti al mondo che utilizza cellule iPS derivate dal paziente o da un donatore anonimo viene studiata in un trial clinico per curare la degenerazione maculare legata all’età

La prossima generazione di terapia rigenerativa si rivolge a interi organi composti da più tipi di cellule con una complessa struttura tridimensionale. In questo decennio, i progressi nel campo della biologia delle cellule staminali e della biologia dello sviluppo hanno fornito nuove opportunità per rigenerare organi funzionali. Durante lo sviluppo embrionale, gli organi nascono dai rispettivi germi d’organo, che sono indotti da interazioni reciproche tra cellule staminali epiteliali e mesenchimali determinate dal destino, secondo i singoli campi di formazione degli organi (figura 1a) . La rigenerazione funzionale degli organi è stata raggiunta per la prima volta nel 2007 sviluppando un nuovo metodo di manipolazione cellulare per generare un germe d’organo bioingegnerizzato con cellule staminali epiteliali e mesenchimali a potenziale induttivo isolate da un germe d’organo embrionale (figura 1b). Questo studio pionieristico e gli studi successivi hanno riportato la rigenerazione completamente funzionale di più tipi di organi ectodermici, fornendo la prova per il concetto di rigenerazione funzionale degli organi .

Il successivo cambiamento di paradigma è avvenuto nel 2008 con la scoperta degli organoidi, che sono stati generati inducendo un campo di formazione di organi in un aggregato di cellule derivanti da cellule staminali pluripotenti come le cellule ES e le cellule iPS, così come le cellule staminali dei tessuti (figura 1c) . Praticamente tutti i tipi di organoidi possono essere generati, compresi quelli del sistema nervoso centrale (cioè corteccia cerebrale, ghiandola pituitaria, coppa ottica e orecchio interno). Anche se l’emergere dell’organoide rappresenta una svolta tecnologica che ora serve come strumento essenziale in molte applicazioni biologiche e cliniche di base, gli organoidi possono ancora riprodurre solo parzialmente la struttura e la funzione degli organi originali. Pertanto, la maggior parte dei singoli organoidi generati fino ad oggi potrebbe sostituire funzioni limitate e/o parziali di un organo completo, e sono quindi attualmente considerati come mini-organi. Recentemente, gli organoidi delle ghiandole salivari sono stati sviluppati con successo che dimostrano la rigenerazione dell’organo completamente funzionale con il trapianto ortotopico. Poiché i principi dello sviluppo degli organi ectodermici sono simili a quelli di altri organi, è importante acquisire una comprensione più profonda della rigenerazione degli organi ectodermici per ottenere la rigenerazione funzionale completa di altri organi (figura 1a). Inoltre, la rigenerazione di un sistema di organi tegumentari (IOS) utilizzando un metodo organoide in vivo ha chiaramente dimostrato la possibilità di rigenerazione del sistema di organi.

In questa recensione, descriviamo i recenti progressi nella rigenerazione degli organi utilizzando varie popolazioni di cellule staminali e strategie basate sulla biologia dello sviluppo e la biologia delle cellule staminali e discutiamo le direzioni future per la terapia di sostituzione degli organi come la prossima generazione di medicina rigenerativa degli organi.

Sviluppo di un metodo di manipolazione cellulare tridimensionale, il metodo del germe d’organo, utilizzando cellule embrionali

I ricercatori hanno tentato di rigenerare gli organi per diversi decenni combinando cellule funzionali, materiali di impalcatura e sostanze fisiologicamente attive utilizzando tecniche di ingegneria dei tessuti. Anche se questi studi precedenti hanno dato alcuni contributi alla rigenerazione degli organi, esistono notevoli preoccupazioni riguardo ai risultati di questi studi, come la bassa efficienza dell’induzione degli organi e la direzione e le dimensioni incontrollabili dell’organo rigenerato. Con i progressi delle cellule staminali e della biologia dello sviluppo, la riproduzione dell’organogenesi nello stadio fetale è progredita negli ultimi 30 anni. Il processo di sviluppo della rigenerazione degli organi inizia con l’induzione del germe dell’organo da interazioni epiteliali-mesenchimali nel campo degli organi che si formano dopo l’instaurazione del piano corporeo durante lo sviluppo precoce. Le tecniche di manipolazione cellulare progettate per rigenerare i germi d’organo sono state sviluppate nel corso degli anni, ma la riproduzione completa dello sviluppo e della rigenerazione degli organi funzionali non è stata raggiunta.

Abbiamo sviluppato un metodo di bioingegneria, designato il metodo del germe d’organo, per ricapitolare l’induzione del germe d’organo attraverso interazioni epiteliali e mesenchimali nelle prime fasi dello sviluppo. Abbiamo compartimentato le cellule epiteliali e mesenchimali isolate dall’embrione di topo ad un’alta densità cellulare in un gel di collagene di tipo I per ottenere una replica precisa dei processi che avvengono durante l’organogenesi. Usando questo nuovo metodo, abbiamo osservato la rigenerazione funzionale di più tipi di organi ectodermici, come denti, follicoli piliferi e ghiandole secretorie.

Denti bioingegnerizzati completamente funzionali

3.1. Sviluppo del dente

Nello sviluppo del germe del dente, la lamina dentale inizialmente si ispessisce (stadio di lamina) (figura 2a). Il germe del dente si sviluppa e interagisce con l’epitelio e il mesenchima della mucosa orale. Successivamente, l’ispessimento epiteliale nella futura sede del dente e la successiva gemmazione epiteliale (stadio di gemma) al mesenchima sottostante derivato dalla cresta neurale sono indotti da segnali epiteliali nei giorni embrionali (EDs) 11-13 nei topi. A EDs 13-15, il nodo dello smalto agisce come un centro di segnalazione responsabile della formazione e del mantenimento della papilla dentaria. I nodi di smalto primari si formano alla gemma del dente e appaiono durante la transizione dalla gemma allo stadio di calotta. A EDs 17-19, le cellule epiteliali e mesenchimali del germe dentale si differenziano terminalmente. Il mesenchima si differenzia anche in polpa dentale e tessuti parodontali, che diventeranno il cemento, il legamento parodontale e l’osso alveolare. La formazione della radice del dente inizia dopo la formazione della corona del dente, e i denti maturi erompono nella cavità orale.

3.2. Rigenerazione dentale completamente funzionale

La perdita dei denti dovuta a carie, malattia parodontale o trauma causa problemi fondamentali con la corretta funzione orale e sono associati a problemi di salute orale e generale. I trattamenti dentali convenzionali progettati per ripristinare le funzioni occlusali dopo la perdita dei denti si basano sulla sostituzione dei denti con materiali artificiali, come le protesi fisse o rimovibili e i ponti. Anche se queste terapie artificiali sono ampiamente applicate per trattare i disturbi dentali, il recupero di un’occlusione è necessario perché i denti si coordinano con la forza occlusale e la forza ortodontica dei muscoli circostanti, e l’integrità del sistema stomatognatico si mantiene stabilendo il sistema occlusale durante la crescita della mascella nel periodo postnatale . I recenti progressi nella rigenerazione dei tessuti hanno permesso ai ricercatori di migliorare le funzioni dei denti biologici, facilitando lo sviluppo dei denti sottostanti attraverso il rimodellamento osseo e aiutando la capacità di percepire gli stimoli nocivi.

Come dimostrato nel nostro studio precedente, un germe dentale bioingegnerizzato si sviluppa nella struttura corretta del dente ed erutta con successo nella cavità orale dopo il trapianto nella regione del dente perso (figura 2b). Nel caso di un’unità dentale matura bioingegnerizzata trapiantata che comprende un dente maturo, il legamento parodontale e l’osso alveolare possono essere innestati nella regione di perdita del dente attraverso l’integrazione ossea nel ricevente (figura 2c). Il dente bioingegnerizzato mantiene le interazioni con il legamento parodontale e l’osso alveolare originato dall’unità dentale bioingegnerizzata attraverso un’integrazione ossea riuscita. La durezza dello smalto e della dentina dei componenti del dente bioingegnerizzato erano all’interno della gamma normale quando analizzati utilizzando il test di durezza Knoop. Come direzione futura, il controllo della forma del dente è considerato importante. I denti sono generati guidando il mesenchima secondo il piano del corpo durante il processo di sviluppo. Per quanto riguarda il controllo morfologico del dente, la larghezza del dente è controllata dall’area dei contatti tra gli strati cellulari epiteliali e mesenchimali, e il numero di cuspidi è controllato dall’espressione di Shh nell’epitelio interno dello smalto. Questa tecnologia del dente bioingegnerizzato contribuisce alla realizzazione della terapia rigenerativa di sostituzione del dente intero come terapia di prossima generazione.

Follicolo pilifero bioingegnerizzato completamente funzionale

4.1. Sviluppo del follicolo pilifero

I topi hanno quattro diversi tipi di peli sulla schiena, classificati come peli di guardia, punteruolo, auchene e zigzag. Lo sviluppo del follicolo pilifero nella pelle della schiena del topo inizia con la determinazione del destino delle cellule mesenchimali a circa ED 10,5, con conseguente formazione di un condensato dermico. Le interazioni reciproche tra il condensato dermico e l’epidermide sovrastante portano all’induzione del placode dei capelli (figura 3a). Una volta che il placode pilifero è stabilito, lo sviluppo del follicolo pilifero avviene in tre ondate, iniziando con lo sviluppo del pelo di guardia a ED 14.5, seguito dal punteruolo e dal pelo auchene a ED 17 e dal pelo zigzag alla nascita. L’estremità inferiore dell’epitelio pilifero che avvolge una cellula dermica condensata forma il germe della matrice del pelo. La cellula dermica condensata forma una papilla dermica, che è considerata una nicchia per le cellule staminali mesenchimali del follicolo pilifero, e induce la differenziazione della matrice pilifera e forma la guaina radicale interna del follicolo pilifero e il fusto del pelo. La regione del rigonfiamento forma anche una nicchia di cellule staminali dell’epitelio e si connette simultaneamente con le fibre nervose e il muscolo arrector pili (figura 3a).

4.2. Rigenerazione del follicolo pilifero completamente funzionale

L’organo dei capelli ha le funzioni biologiche di termoregolazione, isolamento fisico dai raggi UV, impermeabilizzazione, sensazione tattile, protezione dagli stimoli nocivi, camuffamento e comunicazione sociale. I disturbi della perdita dei capelli, come la displasia congenita del follicolo pilifero e l’alopecia androgenetica, sono psicologicamente angoscianti e hanno effetti negativi sulla qualità della vita di entrambi i sessi. Gli attuali trattamenti farmacologici sono insufficienti per ottenere un controllo ideale della perdita di capelli, come la displasia congenita del follicolo pilifero o l’alopecia areata. La domanda per lo sviluppo di tecnologie di bioingegneria che consentono la terapia rigenerativa per la perdita dei capelli è aumentata.

Nel ciclo dei capelli, i germi del follicolo pilifero si ricostituiscono periodicamente, e le cellule staminali epiteliali e mesenchimali in grado di rigenerare i follicoli dei capelli sono presenti, anche negli adulti. Pertanto, questo organo è l’unico organo per il quale i germi ricostituenti possono essere rigenerati da cellule di derivazione adulta. È stato riportato il trapianto autologo di follicoli piliferi in cui un singolo follicolo pilifero viene isolato dalla regione sana del cuoio capelluto e trapiantato in pazienti con alopecia maschile, e i follicoli trapiantati mantengono le loro caratteristiche. Secondo molti ricercatori, la sostituzione delle cellule dermiche della pelle utilizzando cellule mesenchimali, che sono raccolte da bulbi piliferi adulti in un follicolo pilifero, induce la formazione di nuovi follicoli piliferi. Tuttavia, la rigenerazione di follicoli piliferi che funzionano in cooperazione con il tessuto circostante è difficile. Il nostro gruppo ha ricostituito un germe di follicolo pilifero bioingegnerizzato, che contiene cellule staminali mesenchimali, utilizzando cellule epiteliali derivate dal bulbo e cellule della papilla dermica isolate non solo da embrioni, ma anche da topi adulti (figura 3b) . Dopo il trapianto ortotopico, i germi del follicolo pilifero bioingegnerizzati si sviluppano in follicoli piliferi maturi con strutture adeguate e producono capelli per tutta la loro vita (figura 3c). Inoltre, i follicoli piliferi rigenerati si sono collegati in modo efficiente con il tessuto ospite circostante e hanno mostrato il riflesso pilomotorio in risposta alla somministrazione di acetilcolina (figura 3d). Questo studio ha dimostrato il potenziale delle cellule staminali tissutali isolate dai follicoli piliferi adulti di svilupparsi in follicoli piliferi umani nel campo della medicina rigenerativa.

Ghiandole secretorie bioingegnerizzate completamente funzionali

5.1. Sviluppo delle ghiandole salivari e lacrimali

Ghiandole secretorie, comprese le ghiandole salivari e lacrimali, sono vitali per la protezione e il mantenimento delle funzioni fisiologiche nel microambiente delle superfici orali e oculari. Le ghiandole secretorie si sviluppano attraverso interazioni reciproche epiteliali-mesenchimali. Le ghiandole salivari sono classificate in tre tipi principali: la ghiandola parotidea (PG), la ghiandola sottomandibolare (SMG) e la ghiandola sottolinguale (SLG). La SMG si sviluppa attraverso l’invaginazione dell’epitelio nella regione mesenchimale su ED 11. Il tessuto epiteliale invaginato prolifera per formare un peduncolo epiteliale (figura 4a). Un germoglio terminale forma una struttura ramificata sviluppando una fessura e ripetendo il processo di allungamento e ramificazione da EDs 12.5-14.5 . I bulbi terminali si differenziano in cellule acinari e maturano per sintetizzare le proteine di segreteria su ED 15 . Al contrario, la ghiandola lacrimale si sviluppa anche attraverso l’invaginazione dell’epitelio in un sacco mesenchimale in una regione temporale dell’occhio su ED 12.5. Le gemme epiteliali arrotondate si condensano nel fornice congiuntivale superiore, che poi invagina nel mesenchima circostante. Il germe della ghiandola lacrimale forma delle ramificazioni attraverso l’allungamento del peduncolo e la morfogenesi della formazione della fessura. La struttura fondamentale della ghiandola lacrimale è raggiunto da ED 19.

5.2. Rigenerazione delle ghiandole salivari e lacrimali

La bocca secca e l’occhio secco sono sintomi comuni. Le malattie delle ghiandole salivari includono tumori salivari, disturbi ostruttivi, infezioni e i sintomi delle malattie sistemiche, come la sindrome di Sjögren, il linfoma e le malattie metaboliche. Queste condizioni colpiscono anche le ghiandole lacrimali, con conseguente occhio secco. Le disfunzioni e i disturbi associati a queste ghiandole esocrine comportano una riduzione generale della qualità della vita. Tuttavia, le attuali terapie per le malattie caratterizzate da bocca e occhio secchi trattano solo i sintomi. Queste terapie esercitano solo effetti temporanei e non invertono la disfunzione delle ghiandole esocrine.

Il nostro gruppo ha mirato a sviluppare trattamenti migliori ricostituendo un germe di ghiandola salivare bioingegnerizzato da cellule epiteliali e mesenchimali derivate da ED 13.5-14.5 ghiandole salivari embrionali di topo utilizzando il nostro metodo sviluppato organo germ (figura 4b). Dopo il trapianto ortotopico dopo la rimozione delle ghiandole salivari nativi, il germe di ghiandola salivare bioingegnerizzato sviluppato in una ghiandola salivare matura, e una connessione corretta è stata formata tra il dotto salivare host e il dotto salivare bioingegnerizzato (figura 4b). Questa procedura ha portato allo sviluppo di un dotto collegato ghiandola salivare nel mouse ricevente con strutture di tessuto acinare che erano simili alla ghiandola salivare naturale (figura 4c). Il bioingegnerizzato SMG rigenerato cellule acinarie sierose ed esibito una struttura naturale dell’organo. Ingresso del nervo in queste ghiandole salivari bioingegnerizzate è stato notato anche, e la secrezione di saliva è stata indotta nella ghiandola salivare dalla stimolazione delle papille gustative utilizzando acido citrico (figura 4d).

Abbiamo anche ricostituito un germe di ghiandola lacrimale bioingegnerizzato da cellule epiteliali e mesenchimali derivate dai germi della ghiandola lacrimale di ED 16,5 embrione di mouse. Il germe della ghiandola lacrimale bioingegnerizzato, che è stato generato utilizzando il metodo del germe d’organo, ha subito con successo una morfogenesi ramificata. Dopo il trapianto, queste ghiandole si sono sviluppate in strutture ghiandolari secretorie mature in vivo. Questi risultati hanno confermato la possibilità di rigenerare una ghiandola secretoria bioingegnerizzata usando il trapianto di germe d’organo.

Generazione di organoidi come mini-organi da cellule staminali pluripotenti

Gli organoidi, che riproducono la struttura parziale e la funzione degli organi, sono stati generati da cellule staminali multipotenti sulla base del concetto di ricapitolare il processo di induzione di un campo di formazione degli organi con successiva autorganizzazione durante l’organogenesi embrionale. Questa induzione è stata ottenuta usando varie combinazioni di citochine, che imitano il patterning e il posizionamento della segnalazione nell’embrione. Questo concetto è stato dimostrato per la prima volta dalla generazione di un organoide di coppa ottica da cellule ES. Successivamente, vari organoidi sono stati indotti in ogni campo di formazione degli organi, come la retina, la ghiandola pituitaria, il cervello, l’orecchio interno e il follicolo pilifero nel campo della testa; la tiroide e il polmone nel campo del torace; e l’intestino tenue, lo stomaco e il rene nel campo dell’addome.

Le cellule staminali dei tessuti adulti, come le cellule staminali intestinali, polmonari, gastriche e pancreatiche, sono anche in grado di generare organoidi attraverso l’auto-organizzazione della loro nicchia, che può riprodurre parzialmente la struttura del tessuto originale. Anche se la definizione di un organoide è leggermente diversa a seconda della sua origine (cioè cellule staminali pluripotenti o cellule staminali tissutali), gli organoidi ricapitolano parzialmente la struttura dell’organo o del tessuto e possono crescere fino a dimensioni limitate, e sono quindi considerati mini-organi. Pertanto, a differenza di un germe d’organo bioingegnerizzato, un organoide non è in grado di sostituire completamente le funzioni dei suoi organi originali dopo il trapianto ortotopico da solo; tuttavia, il trapianto ortotopico ed eterotopico di più organoidi può recuperare parzialmente la funzione dell’organo.

Di recente, abbiamo rigenerato con successo una ghiandola salivare completamente funzionale da cellule ES del topo in vivo (figura 4e,f). Utilizzando il metodo generale per la formazione di organoide, abbiamo generato il primordio della ghiandola salivare come un organoide attraverso l’induzione di un campo di formazione degli organi (cioè l’ectoderma orale), che è stato poi trapiantato ortotopicamente. L’organoide trapiantato sviluppato in una ghiandola salivare matura con la struttura del tessuto corretto come tessuto acinare e formato connessioni appropriate con tessuti circostanti, tra cui il dotto PG e nervi. Inoltre, la ghiandola salivare rigenerata secreto saliva in risposta alla stimolazione del gusto utilizzando acido citrico, dimostrando il pieno recupero funzionale della ghiandola salivare originale dopo trapianto ortotopico dell’organoide (figura 4f). Questi studi dimostrano chiaramente la fattibilità della rigenerazione funzionale dell’organo utilizzando organoidi, generato inducendo campo organo-forming in cellule staminali multipotenti, non embrionale organo-induttivo potenziale cellule staminali. Lo sviluppo del nuovo sistema di coltura in vitro che permette agli organoidi di grandi organi, come il fegato e il rene, di crescere fino a dimensioni adeguate dovrebbe essere il prossimo argomento di ricerca per ottenere la rigenerazione degli organi.

Rigenerazione di un IOS tridimensionale da cellule iPS

La funzione coordinata di più organi, denominati collettivamente sistema di organi come il sistema nervoso centrale, sistema circolatorio, sistema digestivo e IOS, è vitale per sostenere l’omeostasi in un organismo. Pertanto, la rigenerazione dell’intero sistema di organi è la prossima sfida nel campo della medicina rigenerativa. L’IOS è il più grande sistema di organi del corpo. Questo sistema contiene diversi organi, come i follicoli piliferi, la ghiandola sebacea e la ghiandola sudoripara, oltre al tessuto cutaneo che è composto da epidermide, derma e grasso sottocutaneo. Il sistema di organi della pelle svolge ruoli importanti nell’omeostasi, come la secrezione di umidità e sebo, e la protezione dalla luce ultravioletta e dalla stimolazione esterna tramite i fusti dei capelli. Le lesioni cutanee da ustioni gravi sono pericolose per la vita. I difetti congeniti e la perdita di appendici cutanee influenzano significativamente la qualità della vita, anche se è possibile un trattamento medico rigenerativo parziale con fogli epidermici. La creazione di pelle artificiale che comprende l’epidermide e il derma, e la rigenerazione degli organi del follicolo pilifero attraverso la manipolazione cellulare, sono stati riportati. Tuttavia, nessun sistema di organi della pelle è stato rigenerato.

Di recente, abbiamo rigenerato con successo l’IOS inducendo un campo di formazione di organi in corpi embrionali (EBs) derivati da cellule iPS di topo (figura 5a) . Dopo il trapianto di EBs nella capsula subrenale, la generazione di appendici cutanee tra cui follicoli piliferi, ghiandole sebacee e tessuto adiposo sottocutaneo è stato confermato nel IOS bioingegnerizzato senza tumorigenesi (figura 5b,c). Inoltre, il numero e la densità dei capelli rigenerati nella IOS bioingegnerizzata erano gli stessi di quelli trovati nei capelli naturali, suggerendo che l’organogenesi nella IOS è avvenuta in modo simile allo sviluppo normale. L’IOS bioingegnerizzato generato nella capsula subrenale era completamente funzionale dopo il trapianto nella pelle posteriore di topi nudi, come evidenziato dal ciclo ripetitivo dei capelli (figura 5d). Questo studio ha dimostrato il concetto di rigenerazione del sistema di organi in vivo. Dal punto di vista dell’applicazione pratica, una nuova strategia per generare un sistema di organi in vitro è desiderata. Una di queste strategie potrebbe essere quella di assemblare i molteplici tipi di organoidi come parti. La ricerca per controllare la configurazione degli organoidi e coltivarli in vitro sarà la prossima tendenza nel campo della medicina rigenerativa.

Conclusione e prospettive future

In questo decennio, gli studi sulla rigenerazione degli organi a partire dalla tecnologia della bioingegneria hanno fatto grandi passi avanti verso la realizzazione della terapia rigenerativa degli organi incorporando i concetti della biologia delle cellule staminali e della biologia dello sviluppo. Sulla base dei risultati degli studi sugli organoidi, praticamente tutti i mini-organi possono essere generati da cellule staminali pluripotenti o da cellule staminali tissutali, dissipando le preoccupazioni sulla fonte cellulare per la terapia rigenerativa degli organi. La rigenerazione funzionale di organi ectodermici usando cellule isolate da germi d’organo embrionali, cellule staminali a potenziale induttivo e cellule staminali pluripotenti dimostrano il concetto di terapia di sostituzione degli organi.

Lo sviluppo di un sistema di coltura tridimensionale in vitro con la capacità di far crescere organoidi e germi d’organo a una dimensione appropriata è essenziale per ottenere la rigenerazione funzionale di più organi e sistemi di organi. Gli attuali sistemi di coltura in vitro non permettono la crescita o il mantenimento appropriato di organoidi o germi d’organo a causa della comparsa di necrosi all’interno di questi tessuti, principalmente a causa della mancanza di un apporto di nutrienti. In vivo, il sistema di circolazione sanguigna è essenziale per mantenere le funzioni degli organi attraverso il trasporto di ossigeno, l’apporto di nutrienti e la rimozione dei rifiuti. I recenti progressi nell’ingegneria dei tessuti hanno dimostrato che la rete vascolare somministra sostanze biologiche all’interno dello sferoide cellulare. Inoltre, abbiamo precedentemente sviluppato un sistema di coltura di perfusione d’organo utilizzando una rete vascolare che ha mantenuto il fegato di ratto in una condizione sana per un periodo prolungato, fornendo indizi per lo sviluppo di un nuovo sistema di coltura tridimensionale.

Poiché le cellule staminali del follicolo pilifero sono le uniche cellule staminali adulte in possesso di un potenziale induttivo d’organo che possono essere trapiantate autogenicamente, la prima sperimentazione clinica umana della terapia rigenerativa d’organo esaminerà senza dubbio la rigenerazione del follicolo pilifero. La rigenerazione dei follicoli piliferi con il nostro metodo del germe d’organo è attualmente oggetto di uno studio pre-clinico per curare i pazienti che soffrono di alopecia androgenetica, con l’obiettivo di condurre studi clinici nel 2020. Questa terapia rigenerativa del follicolo pilifero sarà una pietra miliare nelle terapie rigenerative degli organi e porterà allo sviluppo di infrastrutture materiali e reattive per realizzare la medicina rigenerativa degli organi. Applicare la conoscenza della rigenerazione del follicolo pilifero e l’esperienza ottenuta dagli studi clinici ad altri germi d’organo o organoidi permetterà la rigenerazione di altri organi da cellule staminali pluripotenti e tissutali in combinazione con tecnologie organoidi nei prossimi decenni.

Accessibilità dei dati

Questo articolo non ha dati aggiuntivi.

Contributi degli autori

T.T. ha progettato questa revisione. E.I., M.O., M.T. e T.T. hanno scritto il manoscritto.

Interessi concorrenti

Questo studio è stato eseguito sotto un accordo di invenzione tra Riken e Organ Technologies Inc. T.T. è un direttore di Organ Technologies Inc.

Finanziamento

La pubblicazione di questa recensione è stata parzialmente supportata da un Grant-in-Aid per KIBAN (A) del Ministero dell’Educazione, Cultura, Sport, Scienza e Tecnologia (sussidio n. 25242041) e da una borsa di collaborazione (a T.T.) di Organ Technologies Inc. Questo lavoro è stato parzialmente finanziato da Organ Technologies Inc.

Footnotes