Aggiornato: Marzo, 2019
Aggiornato: Maggio 2013
Originariamente inviato: Ottobre 2007
Recensito da: Mario Sánchez-Borges, MD

Mertes Paul Michel, MD, PhD. Pôle Anesthésie, Réanimations Chirurgicales, SAMU, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasburgo, Francia (Il Prof. Mertes è l’autore corrispondente)

Demoly Pascal, MD, PhD. Ospedale Universitario di Montpellier, Dipartimento di Pneumologia, INSERM U657, Hôpital Arnaud de Villeneuve, Francia

Stenger Rodolphe, Ospedale Universitario di Strasburgo, Service d’Allergologie, Nouvel Hôpital Civil, Francia

L’anestesia rappresenta una situazione farmacologicamente unica, durante la quale i pazienti sono esposti a molteplici sostanze estranee tra cui anestetici, analgesici, antibiotici, antisettici, emoderivati, eparina, polipeptidi e espansori di volume intravascolare, che possono produrre reazioni di ipersensibilità immediata o anafilassi.

Non esistendo strategie terapeutiche preventive, sia la vigilanza dei medici curanti per riconoscere e trattare rapidamente queste reazioni che le successive indagini allergologiche per identificare l’agente offensivo e prevenire le recidive, sono di importanza critica.

Epidemiologia

Le reazioni di ipersensibilità immediata possono essere immunomediate (allergiche) o non immunomediate (reazioni pseudoallergiche o anafilattoidi)1. Sono state riconosciute come una delle cause più comuni di morbilità e morte nella pratica anestesiologica.

Sono state riportate diverse variazioni riguardo all’incidenza di queste reazioni tra i paesi, probabilmente riflettendo le differenze nella pratica clinica e nei sistemi di segnalazione, ma anche a causa della possibile influenza di molteplici fattori ambientali2,3.

Tuttavia, negli ultimi decenni, una politica a lungo termine di indagine clinica e/o biologica sistematica delle reazioni di ipersensibilità immediata condotta in Francia, Regno Unito, Nuova Zelanda e Australia, Danimarca e Norvegia ha prodotto una visione relativamente coerente dell’epidemiologia di queste reazioni.

L’incidenza stimata delle reazioni di ipersensibilità immediata da tutti i meccanismi varia da una ogni 1.250 a 10.000 anestetici4.

Nella maggior parte delle serie, le reazioni allergiche rappresentano almeno il 60% di tutte le reazioni di ipersensibilità osservate nel periodo perioperatorio. Recentemente, un’analisi combinata di 3 diversi database francesi, utilizzando un metodo capture-recapture ha permesso di stimare a livello nazionale l’incidenza delle reazioni allergiche immediate IgE-mediate che si verificano durante l’anestesia, stratificate in base a sesso, età e sostanza causale. Questo rapporto ha confermato l’opinione generale che le reazioni di ipersensibilità di tipo immediato sono ampiamente sottovalutate, con un’incidenza di reazioni allergiche stimata a 100,6 per milione di procedure5. Di solito si osserva anche una significativa predominanza femminile, con un’incidenza stimata di 154,9 (117,2-193,1). Il tasso di mortalità previsto varia dal 3 al 9%, mentre la morbilità complessiva rimane sconosciuta6, 7.

PATHOPHYSIOLOGY

Anafilassi mediata da IgE

Studi di struttura-attività volti a esplorare la base molecolare del legame specifico delle IgE agli agenti bloccanti neuromuscolari hanno stabilito che gli ioni di ammonio quaternari e terziari erano il componente principale dei siti allergenici sui farmaci reattivi 8.

Tuttavia, sono state osservate differenze riguardo al rischio di reazioni allergiche con i diversi NMBA. Inoltre, cross-sensibilizzazione tra i diversi agenti è stato segnalato come frequente, ma non costante, variando tra il 60 e il 70% dei pazienti allergici agli agenti bloccanti neuromuscolari. I modelli di cross-reattività variano notevolmente tra i pazienti. La cross-reattività a tutti gli NMBA è relativamente insolita, ma sembra essere più frequente con gli agenti bloccanti neuromuscolari aminosteroidi che con gli agenti bloccanti neuromuscolari derivati dalla benzilisochinolina4, 9.

Per spiegare queste differenze è stato suggerito che la flessibilità della catena tra gli ioni ammonio e la distanza tra gli ioni ammonio sostituiti potrebbero essere importanti durante la fase di elicitazione delle reazioni IgE-mediate. Le molecole flessibili, come la succinilcolina, sono state considerate più potenti nello stimolare le cellule sensibilizzate rispetto alle molecole più rigide. Un’altra possibile ipotesi è che il determinante antigenico possa estendersi alla parte adiacente della molecola. Gli anticorpi IgE potrebbero anche essere complementari a strutture diverse dal gruppo di ammonio.

Questo può essere il caso dei gruppi di propenil ammonio presenti nel rocuronio e nell’alcuronio4, 9. Epitopi diversi dall’ammonio sono stati implicati nell’anafilassi IgE-mediata ad altri anestetici generali. Sono stati identificati due determinanti antigenici nella molecola del tiopentone. Questi sono i gruppi secondari pentilici ed etilici attaccati in posizione 5 del nucleo dell’anello pirimidinico e la regione tiolica, sul lato opposto. Le IgE reattive al tiopentone sono state trovate nei sieri di alcuni soggetti allergici ai rilassanti muscolari, ma non al tiopentone. I determinanti antigenici sul propofol sono i due gruppi isopropilici. Il determinante antigenico della morfina comprende il sostituto metilico attaccato all’atomo N e l’anello cicloesenilico con un gruppo idrossile al carbonio 6. È stata riportata una reattività incrociata tra morfina, codeina e altri narcotici.

Anafilassi non allergica

I meccanismi precisi delle reazioni non immunomediate rimangono difficili da stabilire. Di solito si ritiene che derivino da una stimolazione farmacologica diretta dei mastociti e dei basofili, causando il rilascio di mediatori infiammatori. Tuttavia, altri meccanismi possono essere coinvolti 10,11. L’anafilassi non allergica non comporta un meccanismo immunologico e, pertanto, non è necessario un precedente contatto con la sostanza colpevole. Il rilascio di istamina aspecifica può essere facilitato dalla presenza di una malattia atopica o dalla velocità di iniezione del prodotto. I sintomi in risposta a un rilascio non specifico di istamina sono generalmente meno gravi che quando si tratta di una reazione allergica.

MANIFESTAZIONI CLINICHE

Le manifestazioni cliniche mostrano notevoli variazioni di intensità in diversi pazienti (tabella 1). L’insorgenza e la gravità della reazione sono legate agli effetti specifici degli organi finali del mediatore. La differenza tra reazioni immunitarie o non immunomediate non può essere fatta solo su basi cliniche. La sfida antigenica in un individuo sensibilizzato di solito produce manifestazioni cliniche immediate di anafilassi, ma l’insorgenza può essere ritardata soprattutto quando si tratta di coloranti.

Tabella 1: Grado di gravità per la quantificazione delle reazioni di ipersensibilità immediata

Le reazioni anafilattiche coinvolgono comunemente la pelle, i sistemi cardiovascolare e respiratorio, e praticamente qualsiasi sistema, compresi i sistemi gastrointestinale, nervoso centrale e genitourinario. Tuttavia, queste caratteristiche possono verificarsi come una singola condizione. Pertanto, una reazione anafilattica limitata a un singolo sintomo clinico (ad esempio, broncospasmo, tachicardia) può essere facilmente diagnosticata in modo errato perché molte altre condizioni fisiopatologiche possono avere manifestazioni cliniche identiche. In tali circostanze, in assenza di un’adeguata valutazione allergologica, la successiva riesposizione può avere conseguenze gravi o addirittura letali.

C’è un’ampia gamma di gravità della reazione e di risposta al trattamento. I capisaldi del trattamento sono l’epinefrina e la fluidoterapia12. Nelle reazioni di grado I, il miglioramento spontaneo può avvenire senza alcun trattamento specifico. Nei casi più gravi, la reazione anafilattica deve essere trattata con dosi appropriate di epinefrina e infusione di fluidi in base alla sua gravità e alla risposta clinica.

L’uso di una grande varietà di vasopressori e inotropi come noradrenalina, vasopressina, blu di metilene o glucagone è stato proposto quando la rianimazione iniziale con epinefrina e fluidi non ha successo13.

Diversi casi recenti suggeriscono che la somministrazione di sugammadex, una gamma-ciclodestrina chimicamente modificata utilizzata per la rapida inversione del blocco neuromuscolare indotto dal rocuronio, potrebbe essere utile per mitigare l’anafilassi indotta dal rocuronio14, 15. Tuttavia, sono state sollevate diverse obiezioni teoriche e sperimentali sulla probabilità che un agente legante l’allergene sia in grado di attenuare la cascata immunologica dell’anafilassi16-18. Al contrario, sono state riportate anche reazioni allergiche al sugammadex19.

Se l’efficacia del sugammadex viene ulteriormente confermata, la possibilità di incapsulare e rimuovere altri farmaci allergenici dovrebbe essere considerata come un nuovo approccio terapeutico nei casi di anafilassi intrattabile.

SOSTANZE RESPONSABILI

Sostanze responsabili dell’anafilassi IgE-mediata.

Ogni agente usato durante il periodo perioperatorio può essere coinvolto. Gli agenti bloccanti neuromuscolari (NMBA) rappresentano le sostanze più frequentemente incriminate che vanno dal 50 al 70% 2. Tra gli NMBA, le seguenti sostanze sono state incriminate, in ordine decrescente di importanza: suxamethonium, vecuronium, atracurium, pancuronium, rocuronium, mivacurium e cisatracurium.

Quando si interpretano questi dati, è necessario, tuttavia, prendere in considerazione le quote di mercato di questi farmaci. Se si esprime il numero di reazioni osservate in termini di numero di soggetti esposti ai NMBA, i farmaci possono essere divisi in 3 gruppi: quelli associati a un’alta frequenza di reazioni allergiche, tra cui il suxametonio e il rocuronio; quelli associati a una frequenza intermedia di allergia, tra cui il vecuronio e il pancuronio; e quelli associati a una bassa frequenza di allergia, tra cui l’atracurio, il mivacurio e il cisatracurio.

La frequenza delle reazioni allergiche al lattice dipende in gran parte dalla politica di prevenzione locale applicata in ogni istituzione. Le reazioni che coinvolgono gli antibiotici sono aumentate rapidamente nell’ultimo decennio, riflettendo la crescente prevalenza dell’allergia a questi farmaci nella popolazione generale, nonché il loro maggiore utilizzo nella profilassi antibiotica perioperatoria. Gli agenti ipnotici, gli oppioidi, i colloidi, l’aprotinina, la protamina sono incriminati meno frequentemente, mentre i casi che coinvolgono i coloranti, la clorexidina, sono stati riportati con frequenza crescente. L’allergia agli anestetici locali è raramente riportata.

Sostanze responsabili dell’anafilassi non allergica

È difficile identificare definitivamente i farmaci responsabili delle reazioni non IgE mediate perché non sono disponibili test specifici. Tra gli NMBA, l’atracurio e il mivacurio sono farmaci a rilascio di istamina, mentre il cisatracurio sembra essere praticamente privo di effetti di rilascio di istamina alle dosi normalmente somministrate. Il rilascio aspecifico di istamina è stato osservato con tiopentale, morfina e vancomicina in risposta all’iniezione di alte concentrazioni rapide di queste sostanze. Viene anche riportato un numero maggiore di reazioni che coinvolgono farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) usati durante l’analgesia multimodale.

FATTORI DI RISCHIO

Sesso ed età

In tutte le serie è stata riportata una significativa predominanza femminile. Tuttavia, nei bambini, le varie sostanze incriminate differiscono significativamente da quelle dei pazienti adulti, con un rapporto sesso/età di 15. Questo fornisce un’ipotesi molto interessante per spiegare la predominanza femminile negli adulti. L’incidenza simile delle reazioni allergiche e non allergiche secondo il sesso prima dell’adolescenza suggerisce fortemente un ruolo degli ormoni sessuali nell’aumento delle reazioni di ipersensibilità immediata ai composti a basso peso molecolare osservate nelle donne dopo la pubertà.

Atopia

L’atopia è stata a lungo considerata come un fattore di rischio per la sensibilizzazione ai rilassanti muscolari, alla luce dell’alto numero di pazienti atopici trovati nei primi studi sullo shock anafilattico durante l’anestesia. Tuttavia, quando si indaga sull’atopia come fattore di rischio utilizzando test immunologici specifici, non sembra essere un fattore di rischio significativo per la sensibilità ai miorilassanti. Tuttavia, bisogna tenere presente che i basofili dei pazienti atopici rilasciano istamina più rapidamente. Pertanto, potrebbe essere un fattore di rischio per il rilascio di istamina in caso di somministrazione di farmaci noti che rilasciano istamina. Inoltre, i pazienti atopici con asma o rinite allergica ai pollini delle erbe o delle piante infestanti potrebbero avere una sensibilità incrociata al lattice, e un numero significativo di pazienti atopici è riportato nelle serie che esaminano la sensibilizzazione al lattice. Pertanto, l’atopia è solitamente considerata un fattore di rischio per le reazioni allergiche peranestetiche al lattice.

Allergia ai farmaci e allergia alimentare

Le allergie ai farmaci non correlate all’anestesia non sono fattori di rischio per l’anafilassi. Al contrario, qualsiasi reazione inspiegabile e pericolosa per la vita durante una precedente anestesia potrebbe essere una reazione allergica, e come tale è un importante fattore di rischio per un’altra reazione se il farmaco responsabile viene somministrato nuovamente.

Le allergie alimentari non sono state riconosciute come un fattore di rischio, ad eccezione dei pazienti allergici alla frutta tropicale (soprattutto avocado, banana e kiwi) a causa dell’allergia incrociata con il lattice.

Fattori ambientali

Più della metà dei pazienti che hanno reazioni anafilattiche perioperatorie alle NMBA non avevano mai ricevuto NMBA in precedenza9. Questo suggerisce una possibile reazione incrociata con anticorpi IgE generati da un precedente contatto con sostanze chimiche apparentemente non correlate. Questa è un’ipotesi particolarmente attraente nei casi in cui i pazienti reagiscono a epitopi relativamente piccoli e ubiquitari come un gruppo di ammonio sostituito. Infatti, queste strutture si trovano ampiamente in molti farmaci ma anche in alimenti, cosmetici, disinfettanti e materiali industriali. Quindi, sembrerebbe esserci un’ampia opportunità per gli individui sensibili di entrare in contatto e sintetizzare anticorpi IgE verso questi determinanti antigenici insoliti e precedentemente insospettati. Tuttavia, l’ipotesi della teoria della sensibilizzazione ambientale rimane ancora non dimostrata9.

Di recente, Florvaag et al. hanno sottolineato che l’anafilassi a NMBA era 6 volte più comune in Norvegia che in Svezia. Hanno suggerito che questa differenza potrebbe essere dovuta a differenze nella sensibilizzazione preoperatoria in relazione al consumo di folcodina3. Hanno riferito che durante gli anni ’70 e ’80 lo sciroppo per la tosse contenente questo farmaco era disponibile in Svezia, mentre gli anticorpi IgE alla folcodina erano presenti nel 5-6% dei sieri raccolti nello stesso periodo. Nessun siero positivo è stato trovato dal 2005 dopo il suo ritiro dal mercato. Hanno anche riferito che il numero di casi di anafilassi agli NMBA era elevato negli anni ’70 in Svezia, mentre nessun caso è stato riportato dopo il 1990.

In seguito hanno dimostrato che l’esposizione alla folcodina in pazienti che avevano avuto una reazione allergica a un NMBA era responsabile di un aumento significativo delle IgE specifiche agli NMBA nei pazienti che avevano avuto una reazione allergica a uno di questi farmaci. Questo ha portato all’ipotesi che l’esposizione alla folcodina potrebbe portare alla sensibilizzazione alle IgE a questo farmaco e ad altri ioni di ammonio quaternario o aumentare il titolo delle IgE specifiche agli ioni di ammonio quaternario e quindi aumentare il rischio di reazione allergica agli NMBA. Questa ipotesi è stata ulteriormente supportata dai risultati di uno studio di prevalenza internazionale, che mostra un’associazione statisticamente significativa tra il consumo di folcodina e la prevalenza della sensibilizzazione alle IgE a questo farmaco e alla succinilcolina. Tuttavia, i risultati indicano anche che altre sostanze, ancora sconosciute, possono essere coinvolte nella sensibilizzazione alle IgE verso le NMBA. Il ritiro della folcodina dal mercato norvegese ha portato alla diminuzione delle IgE agli ioni di ammonio quaternario nella popolazione e al numero di segnalazioni di reazioni allergiche a NMBA20. Questi risultati supportano fortemente la necessità di ulteriori studi epidemiologici volti a indagare il possibile legame tra l’esposizione alla folcodina e le reazioni di ipersensibilità alle NMBA.

DIAGNOSI DI UNA REAZIONE ANAFILATTICA PERIOPERATIVA

Ogni sospetta reazione di ipersensibilità durante l’anestesia deve essere ampiamente indagata utilizzando test combinati pre- e post-operatori. È importante confermare la natura della reazione, identificare il farmaco responsabile, rilevare la possibile reattività incrociata nei casi di anafilassi a un agente bloccante neuromuscolare e fornire raccomandazioni per le future procedure anestetiche. Quando possibile, la conferma dell’allergene incriminato dovrebbe essere basata sulla valutazione immunologica utilizzando più di un test. In caso di discrepanze tra i diversi test, si consiglia un composto alternativo che sia risultato completamente negativo.

La strategia diagnostica si basa su un’anamnesi dettagliata che includa la morbilità concomitante, la precedente storia anestetica e qualsiasi allergia nota, e su una serie di indagini eseguite sia immediatamente che da 4 a 6 settimane dopo.

Indagini immediate

Le indagini immediate comprendono le determinazioni circolatorie della triptasi sierica e dell’istamina plasmatica, e il dosaggio delle IgE specifiche.

La probabilità che i sintomi siano legati a una reazione di ipersensibilità immediata è maggiore in presenza di livelli elevati di marcatori come la triptasi sierica e l’istamina plasmatica. Tuttavia, livelli normali non escludono assolutamente la diagnosi. Alti livelli di triptasi suggeriscono fortemente un meccanismo immunologico.

La ricerca di IgE specifiche nel siero si basa principalmente sugli ioni di ammonio quaternario (che riflettono le IgE agli agenti bloccanti neuromuscolari), tiopentale, lattice, clorexidina, e occasionalmente i ß-lattami, a seconda dei farmaci somministrati al paziente. I test possono essere eseguiti in alternativa al momento della reazione, o al momento dell’indagine ritardata del test cutaneo.

Nel caso di una reazione infine fatale, i campioni di sangue prelevati per la determinazione della triptasi e delle IgE specifiche associate al sospetto allergene dovrebbero essere preferibilmente prelevati prima di abbandonare la rianimazione piuttosto che dopo la morte. Il prelievo dovrebbe essere effettuato dalla zona femorale.

Indagini secondarie

Test cutanei

I test cutanei effettuati da 4 a 6 settimane dopo una reazione, combinati con l’anamnesi, rimangono il pilastro della diagnosi di una reazione IgE-mediata. Se necessario, i test cutanei possono essere eseguiti prima, ma se i risultati sono negativi, richiederanno una conferma successiva. Devono essere eseguiti, quando disponibili, con tutti i farmaci usati nella procedura anestetica, così come con il lattice e qualsiasi altro farmaco o prodotto somministrato durante l’anestesia, a parte gli agenti somministrati per inalazione. Si consigliano i prick-test cutanei (SPT) e i test intradermici (IDT) con diluizioni di preparazioni farmacologiche disponibili in commercio. Anche se altamente affidabili, i test cutanei non sono infallibili. Procedure e diluizioni standardizzate sono state definite per la maggior parte degli agenti testati al fine di evitare risultati falsi positivi (Tabella 2)12. I test di controllo con soluzione salina (controllo negativo) e codeina (controllo positivo) devono accompagnare i test cutanei. I test cutanei vengono interpretati dopo 15-20 minuti. Un prick test è considerato positivo quando il diametro del siero è almeno pari alla metà di quello prodotto dal test di controllo positivo e almeno 3 mm superiore a quello del controllo negativo. I test intradermici sono considerati positivi quando il diametro del siero è il doppio o più del diametro del siero di iniezione.

Tabella 2: Concentrazioni di agenti anestetici normalmente non reattivi nella pratica dei test cutanei.

La sensibilità stimata dei test cutanei per i rilassanti muscolari è approssimativamente del 94-97%. La sensibilità dei test cutanei per altre sostanze varia. È ottimale per le gelatine sintetiche, ma scarsa per barbiturici, oppioidi e benzodiazepine. La sensibilizzazione al lattice deve essere indagata tramite prick-test. In letteratura sono stati proposti sia prick test che intradermici per la diagnosi di sensibilizzazione ai coloranti blu. Tuttavia, occasionalmente sono stati riportati falsi negativi ai prick test.

Altri test

Citometria a flusso

La diagnosi di allergia assistita dal flusso si basa sulla quantificazione degli spostamenti nell’espressione dei marcatori di attivazione basofila dopo la sfida con un allergene specifico usando anticorpi specifici coniugati con un fluorocromo o un colorante. Questa tecnica è stata convalidata clinicamente per diverse allergie classiche IgE-mediate, comprese le allergie inalatorie interne ed esterne, le allergie alimentari primarie e secondarie, l’allergia al lattice di gomma naturale, l’allergia al veleno di imenotteri e alcune allergie ai farmaci. Sebbene non consenta di differenziare tra l’attivazione dei basofili IgE-dipendente e IgE-indipendente, si prevede che potrebbe costituire uno strumento unico nella diagnosi delle reazioni di ipersensibilità IgE-indipendenti, nonché per la diagnosi di anafilassi IgE-mediata quando non è disponibile un test IgE specifico.

Anche se restano da affrontare diverse questioni metodologiche, una volta pienamente convalidato, il test di attivazione dei basofili mediante citometria a flusso rappresenterà probabilmente un interessante strumento diagnostico per l’anafilassi NMBA e per gli studi di sensibilizzazione incrociata.

Indicazioni per questi test sono limitate. Sono limitati agli anestetici locali, ai ß-lattamici e al lattice. Dovrebbero essere eseguiti solo in caso di test cutanei negativi. Gli anestetici locali possono essere testati iniettando per via sottocutanea da 0,5 a 2 mL di soluzione anestetica non diluita (senza epinefrina). Il test è considerato negativo se non si verifica alcuna reazione avversa entro 30 minuti dall’iniezione. I test di provocazione orale sono utili per la diagnosi di ipersensibilità ai beta-lattamici.

Sorveglianza preoperatoria

Al momento non sono disponibili dati che confermino il valore predittivo dei test cutanei per le reazioni anafilattiche, pertanto non si raccomanda lo screening sistematico della popolazione generale, ad eccezione dei pazienti in gruppi a rischio riconosciuti. I gruppi a rischio sono stati identificati come segue: (i) pazienti che hanno avuto una reazione inspiegabile a un allergene non identificato durante una precedente anestesia, (ii) individui noti per essere allergici a classi di farmaci che saranno utilizzati durante il periodo anestetico e pazienti a rischio di allergia al lattice.

Consiglio ai pazienti

Poiché lo scopo delle indagini è quello di identificare il farmaco o la sostanza responsabile e il meccanismo alla base della reazione, al fine di rendere l’anestesia successiva il più sicura possibile, è altamente auspicabile una stretta collaborazione tra allergologo e anestesista. In considerazione delle pratiche anestesiologiche in costante evoluzione e della relativa complessità dell’indagine allergologica, si dovrebbe promuovere la creazione di centri specializzati in allergologia-anestesia. Alla fine del work-up allergico, il paziente dovrebbe essere messo in guardia contro qualsiasi sostanza che è risultata positiva, e dovrebbe essere rilasciata una scheda o un braccialetto di avvertimento. Una lettera dettagliata contenente informazioni sulla reazione, sui farmaci somministrati, sui risultati delle indagini di follow-up e sui consigli per i futuri anestetici dovrebbe essere inviata al paziente, all’anestesista di riferimento e al medico generico del paziente.

CONCLUSIONE

L’allergia agli anestetici rimane una causa importante di morbilità e mortalità durante l’anestesia. Gli NMBA sono i farmaci più frequentemente incriminati, anche se altri farmaci utilizzati durante il periodo perioperatorio potrebbero essere coinvolti. Qualsiasi sospetta reazione di ipersensibilità deve essere ampiamente indagata utilizzando test combinati peri- e postoperatori, secondo linee guida ben stabilite.

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