È sempre più evidente che l’ictus ischemico aggrava la demenza con un effetto “palla di neve”. Nel caso dell’angiopatia amiloide cerebrale (CAA) i pazienti non solo stabiliscono la demenza ma anche i microbleed, le ernie lobari e l’ictus ischemico. Ipotizziamo che le intime interazioni tra deposizione di amiloide, risposta infiammatoria, disturbi della barriera emato-encefalica (BBB) eischemia contribuiscano alla neurodegenerazione in corso. Studieremo l’influenza dell’ictus ischemico sulla patologia amiloide e viceversa valutando i giocatori chiave dell’unità neurovascolare, ad esempio BBB.Hereby in-vitro modelli e modelli di topi transgenici amiloide saranno impiegati e analizzati da imagingtechniques per reti neuronali, riorganizzazione e funzioni di trasportatore BBB dopo induzione diischemic ictus. Attraverso un’analisi multidisciplinare che combina biotecnologi farmacologici, radiofarmacologi, esperti di BBB, imaging, biomarcatori e Alzheimer e esperti di ictus, offriremo una nuova percezione della neurodegenerazione. Questo sarà intrapreso sfruttando l’eccellente collaborazione in corso tra i partner di un progetto FP7 finanziato dall’Unione Europea. Le domande di ricerca che saranno affrontate sono 1) I cambiamenti della BBB sono una conseguenza della deposizione di Aβ nella vascolarizzazione cerebrale? 2) La perfusione, i cambiamenti della rete neuronale o il deposito vascolare di Aβ si verificano prima dello sviluppo delle placche amiloidi cerebrali? 3) Il deposito di amiloide esistente altererà la reazione fisiopatologica all’ictus? 4) L’ischemia influenzerà la deposizione di amiloide a lungo termine? 5) Esistono biomarcatori che identificano i disturbi della BBB o le proteine di trasporto dell’amiloide? 6) Questi biomarcatori potrebbero essere utilizzati nella situazione clinica? Il progetto si concentrerà sui cambiamenti dinamici nei modelli di trasportatori endoteliali ABC utilizzando modelli CAA che sono esposti a MCAO transitorio. I livelli di espressione della giunzione stretta e i mediatori dell’endocitosi di Aβ saranno correlati alle vie di segnalazione rilevanti come lo stress ossidativo, l’ipossia e l’infiammazione. Inoltre, ci proponiamo di identificare nuovi biomarcatori e percorsi molecolari attraverso l’uso della linea di topi transgenici TgCRND8 e APP23 APP come modello sperimentale di β-amiloidosi cerebrale e verificheremo questi risultati in uno studio clinico multicentrico di pazienti CAA con ictus utilizzando la risonanza magnetica, la PET e l’analisi del liquor nella fase acuta e cronica.Commenti riguardanti le modifiche alla pre-proposta:- Secondo i suggerimenti dei revisori abbiamo descritto il coordinamento verso i risultati in modo più dettagliato nella sezione “timeplan” e “deliverables” e abbiamo usato il maggior volume di questo “fullproposal” per descrivere i compiti e gli sforzi di collaborazione in modo più dettagliato.- Ci concentriamo sulla questione del biomarker in modo più dettagliato nel Workpackage 3 e 4 (revisore 2)- Secondo la raccomandazione del revisore abbiamo aggiunto RNA seq. (WP5) per la valutazione dei percorsi e l’analisi dei biomarker e naturalmente sarà incluso nel consorzio uno statistico professionista. Uno statistico casalingo dal partner 1 (università di Heidelberg) e per lo studio clinico il “Coordinating Centre for Clinical Trials – Heidelberg”- Per aumentare l’impatto del nostro studio convalideremo i nostri risultati sperimentali in pazienti CAA in uno studio clinico a due centri WP6 (revisore 1).- A causa di un minore supporto finanziario per il nostro partner spagnolo abbiamo deciso di fare lo studio clinico con pazienti CAA solo in due centri (Heidelberg e Homburg). Questo è anche essere più facile forethical questioni e la disponibilità di imaging PET. Il supporto finanziario per questo studio pilota sarà dato dalle università locali e dal produttore del tracciante Aß PET.