La sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) è una condizione genetica autosomica dominante estremamente rara e fatale che causa un invecchiamento accelerato nei bambini. In genere, coloro che nascono con la progeria vivono fino a metà dell’adolescenza o all’inizio dei vent’anni. HGPS è causata dall’accumulo di progerina (una proteina alterata durante il normale invecchiamento) nell’involucro nucleare. La maggior parte delle persone con HGPS ha una sostituzione di un singolo nucleotide (GGC→GGT; G608G) all’interno dell’esone 11 del gene che codifica la lamina A. Questa mutazione attiva un sito criptico di splice-donor, portando infine ad una isoforma tronca, permanentemente farnesilata della prelamina A (progerina) che risulta in un fenotipo nucleare dimorfico in HGPS. La reversione della mutazione HGPS nei topi usando CRISP-Cas9 estende la longevità, evidenziando un potenziale approccio terapeutico. Tuttavia, questa strategia di trattamento è molto lontana dall’essere applicabile negli esseri umani. Pertanto, migliorare i sintomi principali, che derivano dalla produzione e dall’accumulo di progerina, è la principale strategia di trattamento per questa malattia devastante.

Tuttavia, uno studio recente descrive una strategia alternativa per il trattamento di HGPS. Come negli esseri umani, i topi con HGPS mostrano un’eccessiva calcificazione vascolare, una manifestazione clinica comune associata all’invecchiamento, al diabete e alla malattia renale cronica. Questo aumento incrementale del deposito di calcio sulla parete aortica nei topi HGPS è dovuto alla carenza di pirofosfato extracellulare, un potente inibitore endogeno della calcificazione. Questa riduzione dei livelli di pirofosfato extracellulare nei topi HGPS è una conseguenza della sintesi compromessa di pirofosfato, sia nell’aorta che nel sangue, che a sua volta è causato da tre fattori. Il primo è l’up-regolazione della fosfatasi alcalina non specifica dei tessuti (TNAP), il principale enzima coinvolto nella degradazione del pirofosfato (Figura 1). Il secondo è l’up-regolazione dell’ectonucleoside trifosfato difosfato diidrolasi (eNTPD), un enzima che idrolizza l’ATP per rilasciare due fosfati più AMP (Figura 1). Il terzo è la ridotta produzione di ATP (la fonte del pirofosfato) dovuta alla disfunzione mitocondriale associata alla ridotta attività del complesso IV.

Il pirofosfato è prodotto dall’idrolisi dell’ATP extracellulare tramite eNPP (ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi; Figura 1); la perdita della funzione eNPP comporta una calcificazione arteriosa generalizzata durante l’infanzia, che è caratterizzata dalla calcificazione delle arterie. Inoltre, uno studio sui topi HGPS mostra che l’ATP extracellulare svolge un ruolo critico sia come fonte di pirofosfato che come inibitore diretto della calcificazione vascolare. In particolare, l’attività eNTPD (ATP→fosfato) nell’aorta e nel sangue è dominante sull’attività eNPP (ATP→pirofosfato). Più del 90% dell’ATP extracellulare viene idrolizzato per rilasciare fosfato; quindi, meno del 10% dell’ATP extracellulare idrolizzato genera pirofosfato nell’aorta e nel sangue. Questo è aumentato dalla perdita di attività eNPP plasmatica.

La ridotta produzione di ATP oltre alla degradazione del pirofosfato e la ridotta sintesi del pirofosfato (a causa di un aumento del rapporto eNTPD/eNPP) nei topi HGPS porta ad una marcata riduzione della disponibilità di pirofosfato. Ex vivo, l’inibizione combinata di eNTPD e TNAP aumenta la disponibilità di pirofosfato sia nell’aorta che nel sangue e previene la calcificazione della parete aortica. La terapia di sostituzione di ATP impedisce la calcificazione vascolare senza influenzare la durata della vita dei topi HGPS. Al contrario, il trattamento combinato con ATP e inibitori di TNAP e eNTPD aumenta la longevità e previene la calcificazione vascolare. Anche se la calcificazione vascolare dipende dai livelli plasmatici di ATP e pirofosfato, il trattamento combinato con ATP e inibitori di eNTPD/TNAP può aumentare la disponibilità di ATP nel tessuto locale, fornendo così più energia per il mantenimento della vita.

Questa nuova strategia di trattamento per HGPS potrebbe costituire una terapia alternativa per questa sindrome devastante. Inoltre, potrebbe fornire un’alternativa alla terapia sostitutiva di eNPP per ripristinare i livelli di pirofosfato extracellulare nelle malattie causate dalla carenza di pirofosfato.