Le osservazioni cliniche dei tumori umani hanno suggerito che i tumori tendono a subire una serie di cambiamenti nel corso della malattia; per esempio, una crescita che inizialmente sembrava benigna può svilupparsi in un cancro maligno e letale. Questo processo di evoluzione e progressione del tumore è molto probabilmente dovuto alla variabilità genetica acquisita all’interno di cloni di tumori in via di sviluppo, insieme a pressioni di selezione dell’ospite che portano all’emergere di nuove sottolinee clonali con crescita o malignità crescenti.
La progressione del tumore verso la malignità è accompagnata da una crescente instabilità genetica delle cellule in progressione. Infatti, molteplici studi hanno concluso che le cellule altamente metastatiche sono sempre fenotipicamente e genotipicamente meno stabili delle loro controparti non metastatiche. Questo suggerisce che la rapida generazione di diversità durante la progressione può essere dovuta, almeno in parte, alla maggiore instabilità genetica delle cellule tumorali. Un ulteriore meccanismo per la generazione della diversità delle cellule tumorali è che i fenomeni “epigenetici” potrebbero produrre una diversificazione biologica attraverso modifiche del DNA esclusive dell’alterazione della sequenza del DNA.
Al momento della diagnosi del cancro, la lesione può superare 1cm3 di dimensione, contenendo quindi > 109 cellule. La distruzione del 99,9% delle cellule, un risultato davvero notevole, lascia ancora 106 cellule a proliferare e a generare rapidamente la diversità biologica, comprese le varianti resistenti al trattamento. Le tre aree principali in cui l’eterogeneità biologica delle neoplasie si rivelerà probabilmente di importanza pratica sono nell’individuazione dei depositi tumorali utilizzando anticorpi monoclonali o marcatori di cellule tumorali, nella progettazione di procedure di screening per nuove modalità terapeutiche, e infine nell’applicazione di regimi terapeutici diversi dalla resezione chirurgica.
Le implicazioni della diversità delle cellule tumorali per il risultato del trattamento delle metastasi del cancro non possono essere sopravvalutate. La natura eterogenea della risposta delle sottopopolazioni di cellule tumorali maligne ai farmaci citotossici e ad altre modalità terapeutiche rende improbabile che un singolo regime di trattamento possa uccidere tutte le cellule di un tumore. In molte situazioni cliniche, dopo il completamento di un protocollo di trattamento con farmaci combinati che elimina il carico tumorale clinicamente rilevabile, nuovi regimi sono implementati solo quando un paziente si presenta qualche tempo dopo con evidenza clinica di malattia ricorrente. Sfortunatamente, nel momento in cui la malattia ricorrente viene diagnosticata e sottoposta a un nuovo protocollo terapeutico, le cellule tumorali nelle lesioni ricorrenti sono probabilmente molto diverse dalle cellule del tumore originale.
Nel corso degli anni, numerosi ricercatori hanno utilizzato i meccanismi immunitari dell’ospite per controllare le metastasi del cancro. Diversi approcci che utilizzano manipolazioni immunologiche specifiche e non specifiche sono stati impiegati per distruggere le cellule tumorali. In pratica, tuttavia, sembrano esserci almeno tre componenti principali per un’applicazione di successo delle tecniche immunologiche al controllo delle metastasi del cancro: (1) la natura antigenica eterogenea delle neoplasie maligne; (2) l’antigenicità intrinseca delle cellule tumorali metastatiche; e (3) la capacità dell’ospite primario di riconoscere e distruggere le cellule tumorali suscettibili.
Un’area attiva di ricerca clinica per la terapia immunitaria delle metastasi è l’uso di anticorpi monoclonali o immunoconjugates. Gli anticorpi monoclonali da soli possono essere utili per bloccare specificamente le fasi della patogenesi delle metastasi. Gli immunoconiugati sono utilizzati per indirizzare questi agenti citotossici alle metastasi. Una via per aggirare il problema dell’eterogeneità con la terapia con anticorpi monoclonali è quella di usare diverse combinazioni di anticorpi monoclonali mirati a diversi antigeni.
Un altro approccio all’immunoterapia delle metastasi è quello di stimolare l’immunità cellulare dell’ospite con vaccini costituiti da cellule tumorali isolate da neoplasie primarie o metastasi. L’eterogeneità antigenica delle cellule che popolano le metastasi deve essere presa in considerazione. Il riconoscimento che i tumori maligni primari non consistono in entità uniformi ma contengono sottopopolazioni di cellule con diverse proprietà biologiche richiede una rivalutazione critica degli approcci alla terapia. L’eterogeneità esiste tra i pazienti che presentano la stessa malattia, e l’eterogeneità biologica esiste tra le cellule che popolano un singolo tumore. Questa complessità e diversità del cancro suggeriscono che dobbiamo considerare ogni paziente con cancro come se presentasse una malattia unica.
L’eterogeneità biologica dei tumori primari e delle metastasi presenta tre implicazioni per la terapia. Primo, la terapia mirata richiede un bersaglio. Secondo, la malattia eterogenea non può essere trattata da una terapia omogenea. In terzo luogo, una malattia cronica non può essere trattata acutamente. Una seria considerazione di questi principi dovrebbe permettere la progettazione di terapie migliori per la fase fatale delle metastasi del cancro.