Pantoprazolo endovenoso (Protonix®)

Volume VI, Numero 5 | Settembre/Ottobre 2005
Jeffrey Bruno , Pharm.D.

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Introduzione

Attualmente, il pantoprazolo sodico (Protonix®) è l’unico inibitore della pompa protonica (PPI) disponibile negli Stati Uniti per uso intravenoso (IV). È indicato per il trattamento a breve termine della malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) associata a esofagite erosiva e alla sindrome di Zollinger-Ellison (ZES) in pazienti incapaci di assumere una terapia orale.1 L’obiettivo di questo articolo sarà quello di valutare l’uso off-label del pantoprazolo in infusione continua nel trattamento delle emorragie gastrointestinali acute (GI) secondarie alla malattia dell’ulcera peptica (PUD).

Sanguinamenti GI acuti

Il sanguinamento acuto del GI superiore viene diagnosticato in 50-150 su 100.000 individui all’anno, rappresentando l’emergenza più comune incontrata dai gastroenterologi.2 Questa condizione si traduce in circa 300.000 ricoveri all’anno con un tasso di mortalità annuale del 6-10% e costi che superano i 2,5 miliardi di dollari.3,4 Inoltre, fino al 50% di tutti i casi può essere attribuito a PUD.2,4,5

Fattori di rischio per l’emorragia gastrointestinale

L’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) è considerato la causa più comune di PUD, in genere per una maggiore incidenza di ulcere gastriche rispetto a quelle duodenali. Di conseguenza, il rischio di sanguinamento gastrointestinale aumenta.6,7 La malattia dell’ulcera peptica si sviluppa nel 15-30% dei pazienti che assumono FANS ed è associata all’uso sia acuto che cronico di questi agenti, così come all’aspirina a basso dosaggio e con rivestimento enterico. La PUD legata ai FANS è particolarmente comune negli anziani, a causa dell’uso diffuso di questi farmaci e dell’assottigliamento della mucosa GI dovuto all’età. L’infezione da Helicobacter pylori è anche un importante fattore di rischio per lo sviluppo di PUD, essendo la causa più comune di ulcere non indotte da FANS. Altri fattori di rischio per lo sviluppo di PUD includono l’uso di corticosteroidi o anticoagulanti orali (specialmente se presi in concomitanza con FANS o aspirina), consumo di alcol, fumo di sigaretta e stress psicologico.6 I fattori di rischio specifici identificati per i pazienti in un’unità di terapia intensiva (ICU) includono la ventilazione meccanica per > 48 ore, la presenza di coagulopatie sottostanti e l’ipotensione.8

Prognosi del paziente

Anche se circa l’80% delle emorragie da ulcera peptica si risolve spontaneamente, esiste il potenziale di riemergenza. Come illustrato nella tabella 1, la prognosi del paziente è stata trovata associata all’aspetto endoscopico della lesione sottostante. Le ulcere di tipo I (che sanguinano attivamente) sono associate al maggior rischio di sanguinamento; tuttavia, il rischio è importante anche per le ulcere di tipo II (sanguinamento recente).3-5,9,10 Il trattamento endoscopico è la pietra miliare della terapia per i pazienti con un’ulcera di tipo I o II, con l’emostasi raggiunta nel > 90% dei casi. Tuttavia, anche dopo un trattamento endoscopico di successo, il 15-20% dei pazienti sperimenterà un nuovo sanguinamento entro 72 ore, richiedendo così una ripetizione dell’endoscopia o un intervento chirurgico.3,9

Tabella 1: Sistema di classificazione di Forrest con relativa prognosi

Classificazione di Forrest	Incidenza di sanguinamento	Richiesta chirurgica	Incidenza di morte
Tipo I: Sanguinamento attivo Ia: Sanguinamento a getto Ib: Sanguinamento trasudante	55-100%	35%	11%
Tipo II: Sanguinamento recente Ila: Vaso visibile non sanguinante (NBVV) Ilb: Coagulo aderente	40-50%	34%	11%
	20-30%	10%	7%
Tipo III: Lesione senza sanguinamento Punto piatto Base pulita	10%	6%	3%
	5%	0.5%	2%

Un alto rischio di sanguinamento è stato anche associato alla presenza di certi risultati clinici. Tali criteri includono: età > 65 anni, cattivo stato di salute generale, malattie in comorbilità, shock, un basso livello iniziale di emoglobina, necessità di trasfusioni di sangue, melena e presenza di sangue rosso vivo nel retto, aspirato nasogastrico o vomito.11 La terapia soppressiva dell’acido è stata impiegata nel tentativo di ridurre l’incidenza del sanguinamento di nuovo e le complicazioni associate.

Ottimizzare il controllo del pH

Studi in vitro hanno dimostrato che la formazione di coaguli, la loro lisi e la guarigione della mucosa sono processi dipendenti dal pH.9,12,13 Quando l’acidità dell’ambiente aumenta, la disaggregazione delle piastrine e la lisi dei coaguli mediata dalla pepsina diventano più importanti. Tuttavia, l’innalzamento del pH gastrico a > 6 provoca un’inibizione irreversibile della pepsina e quindi una potenziale stabilizzazione del coagulo. Questi risultati servono come base teorica per l’uso post-endoscopico della terapia soppressiva dell’acido.9

Fino a poco tempo fa, gli antagonisti del recettore dell’istamina-2 (H2RA) erano l’unica opzione IV per la gestione medica delle emorragie gastrointestinali acute. Tuttavia, questi agenti non hanno dimostrato di ridurre l’incidenza di sanguinamento di nuovo, la necessità di trasfusioni di sangue, e / o intervento chirurgico.3 Anche se IV H2RAs può facilmente aumentare il pH intragastrico a > 4-6, tali elevazioni non sono solitamente mantenuti per periodi più lunghi di 24 ore. Si ipotizza che la tolleranza sia secondaria alla capacità degli H2RA di bloccare solo gli effetti dell’istamina sulle cellule parietali gastriche, permettendo così una stimolazione non contrastata della produzione di acido da parte della gastrina e dell’acetilcolina.12

A differenza degli H2RA, gli IPP colpiscono tutti e tre gli stimolatori noti della produzione di acido: gastrina, acetilcolina e istamina. In particolare, questi agenti si legano irreversibilmente all’enzima H+-K+ ATPase (pompa protonica) situato sulla superficie delle cellule parietali gastriche, inibendo così la secrezione di ioni H+ nel lume gastrico. Nuove pompe protoniche devono essere sintetizzate affinché la produzione di acido riprenda, un processo che può richiedere fino a 48 ore.14

Numerosi studi hanno dimostrato la capacità degli IPP per via endovenosa di elevare e mantenere rapidamente il pH intragastrico a livelli > 6 in assenza di tolleranza.9,12,13,15-17 La maggior parte di questi studi si è concentrata sull’uso di omeprazolo per via endovenosa. Il maggior grado di soppressione acida continua è risultato dalla somministrazione di un bolo IV di 80 mg di omeprazolo seguito da un’infusione continua (CI) di 8 mg/ora per 72 ore.15-17 Dato che l’omeprazolo IV non è disponibile negli Stati Uniti, è stato impiegato un regime identico di pantoprazolo IV con il presupposto di simili effetti di soppressione acida. Brunner e colleghi hanno valutato il grado di soppressione acida associato a quattro diversi regimi di dosaggio di pantoprazolo. Similmente a quanto osservato con l’omeprazolo, un bolo IV di 80 mg di pantoprazolo seguito da una CI di 8 mg/ora ha prodotto il maggior grado di soppressione acida, con un pH > 4, 5 e 6 mantenuto rispettivamente per il 99%, 94% e 84% della giornata.18,19

Soppressione acida con gli IPP rispetto agli H2RA

Gli effetti di soppressione acida degli IC di omeprazolo e H2RA sono stati esaminati in studi comparativi.15-17 In uno studio condotto da Labenz e colleghi, la percentuale mediana di tempo in cui il pH intragastrico era > 6 era significativamente maggiore per i pazienti randomizzati a CI omeprazolo (80 mg IV in bolo, seguito da 8 mg/ora per 24 ore) rispetto alla ranitidina (50 mg IV in bolo, seguito da 0,25 mg/kg/ora per 24 ore) già 13 ore dopo l’inizio della terapia.15 Utilizzando un regime di dosaggio simile, Netzer e colleghi hanno valutato gli effetti di soppressione dell’acido dell’IC omeprazolo e della ranitidina per un periodo di 72 ore. Nel complesso, sono stati osservati aumenti più sostenuti del pH intragastrico > 6 nei pazienti randomizzati all’omeprazolo, soprattutto dopo le prime 24 ore di terapia.17 I risultati di questi studi rivelano che l’IC omeprazolo è in grado di elevare e mantenere più rapidamente il pH intragastrico > 6 rispetto agli H2RA.

IV PPI per le emorragie gastrointestinali acute

Dato il loro potenziale teorico, sono stati condotti numerosi studi per valutare la capacità dei PPI di ridurre l’incidenza di morbilità e mortalità nei pazienti con diagnosi di emorragia acuta legata all’ulcera peptica. Il modo in cui questi agenti sono utilizzati oggi nella pratica può essere attribuito ai risultati di Lin e Lau.16,20 L’obiettivo primario di questi due studi era quello di esaminare l’incidenza di sanguinamenti associati all’uso degli IC PPI dopo l’emostasi endoscopica in pazienti con diagnosi di ulcera di tipo I o II. Una panoramica di ogni studio è fornita nella tabella 2.

Lin e colleghi hanno arruolato pazienti con un’ulcera attivamente sanguinante (spruzzata o trasudante) o una NBVV diagnosticata mediante valutazione endoscopica entro 12 ore dal ricovero in ospedale. Il successo dell’emostasi era richiesto attraverso l’uso della termocoagulazione con sonda riscaldante, utilizzata al pronto soccorso, o dell’elettrocoagulazione con sonda multipla, utilizzata dopo il ricovero. L’incidenza di riemergenza osservata nei giorni 3 e 14 dello studio è servita come endpoint primario dell’analisi. Non ci sono state differenze statisticamente significative nelle caratteristiche di base tra i due gruppi di trattamento; tuttavia, più pazienti con un’emorragia attiva sottostante sono stati randomizzati alla cimetidina. La maggior parte dei pazienti arruolati erano maschi anziani con un’ulcera gastrica o duodenale sottostante (età mediana di 65 e 66,5 anni per i gruppi di trattamento con omeprazolo e cimetidina, rispettivamente). Come illustrato nella tabella 2, i pazienti trattati con omeprazolo hanno sperimentato un’incidenza statisticamente significativa di riemergenza sia al giorno 3 che al giorno 14 dello studio (0% contro 16%, rispettivamente; p=0,003 e 4% contro 24%, rispettivamente; p=0,004). Non ci sono state differenze statisticamente significative tra i pazienti trattati con omeprazolo e cimetidina nel volume di sangue trasfuso dopo 14 giorni di terapia (range 0-2500 mL contro 0-5000 mL, rispettivamente; p=0,05), nella durata della degenza (mediana di 7 contro 6 giorni, rispettivamente; p>0,5), o nell’incidenza di mortalità per tutte le cause (0 contro 2, rispettivamente; p>0,5). L’intervento chirurgico per il sanguinamento non è stato richiesto in nessuno dei due gruppi di trattamento. Sulla base della ridotta incidenza di sanguinamento osservata nei pazienti trattati con omeprazolo, gli autori hanno concluso che un bolo IV di 40 mg di omeprazolo seguito da un CI di 6,7 mg/ora dovrebbe essere somministrato di routine dopo la terapia endoscopica nei pazienti che presentano un’ulcera peptica attivamente sanguinante o una NBVV.16

Lau e colleghi hanno incluso pazienti che avevano > 16 anni di età e che avevano ricevuto con successo una terapia endoscopica entro 24 ore dal ricovero in ospedale per un’ulcera peptica attivamente sanguinante (spurghi o trasudamenti) o una NBVV con o senza la presenza di un coagulo aderente. Per la terapia endoscopica è stata impiegata l’epinefrina (1:10.000) in combinazione con la termocoagulazione con sonda riscaldante. L’endpoint primario dello studio era l’incidenza di un nuovo sanguinamento entro 30 giorni dalla terapia endoscopica. Come nello studio condotto da Lin e colleghi, la maggior parte dei pazienti arruolati erano maschi anziani (età media di 64 e 67 anni per i gruppi di trattamento con omeprazolo e placebo, rispettivamente), con un’ulcera gastrica o duodenale sottostante. Le caratteristiche di base erano simili tra i due gruppi. Un’incidenza statisticamente significativa di riemergenza è stata osservata nel gruppo di trattamento con omeprazolo al giorno 3 dello studio (4,2% contro 20%, rispettivamente; p<0,001), al giorno 7 dello studio (5,8% contro 21,7%, rispettivamente; p<0,001), e al giorno 30 dello studio (6,7% contro 22,5%, rispettivamente; p<0,001). La significatività statistica a 30 giorni di follow-up è stata mantenuta quando i pazienti di ciascun gruppo di studio sono stati stratificati in base alla presenza di un’ulcera attivamente sanguinante (4,7% contro 17,2%, rispettivamente; p=0,04) o una NBVV (8,9% contro 27%, rispettivamente; p=0,02). Dopo la terapia endoscopica, i pazienti trattati con omeprazolo hanno anche richiesto meno unità di sangue rispetto ai pazienti cui è stato somministrato il placebo (media di 1,7 contro 2,4 unità, rispettivamente; p=0,03). Per quanto riguarda la durata del soggiorno in ospedale, un numero maggiore di pazienti trattati con omeprazolo sono stati dimessi in < 5 giorni (46,7% contro 31,7%, rispettivamente; p=0,02). Sono state osservate degenze ospedaliere più brevi nei pazienti trattati con omeprazolo ricoverati per un’emorragia dell’ulcera peptica (mediana di 4 contro 5 giorni, rispettivamente; p=0,006); tuttavia, nessuna differenza è stata osservata in coloro che hanno sviluppato emorragie durante la loro degenza. Inoltre, non ci sono state differenze statisticamente significative nell’incidenza dell’intervento chirurgico o della mortalità per tutte le cause. L’intervento chirurgico è stato impiegato in tre pazienti nel gruppo omeprazolo e in nove pazienti nel gruppo placebo (p=0,14) in seguito a sanguinamenti profondi (2 e 4 pazienti, rispettivamente) o a una seconda incidenza di sanguinamento (1 e 4 pazienti, rispettivamente). Un paziente del gruppo placebo è stato sottoposto a intervento chirurgico per peritonite indotta da sonda termica. L’incidenza di mortalità per tutte le cause entro il giorno 30 dello studio osservata tra i pazienti trattati con omeprazolo e quelli trattati con placebo è stata del 4,2% e del 10%, rispettivamente (p=0,13). Un’emorragia ricorrente è stata la causa di morte in due pazienti trattati con placebo. L’endoscopia di follow-up ha rivelato tassi simili di guarigione dell’ulcera nel gruppo di trattamento e di placebo (84,7% e 92,8%, rispettivamente; p=0,14). Sulla base di questi risultati, gli autori hanno concluso che l’omeprazolo CI ad alte dosi ha la capacità di ridurre l’incidenza di riemergenza minimizzando la durata della degenza ospedaliera, le unità di sangue trasfuse e la necessità di ritrattamento endoscopico nei pazienti che presentano un’ulcera attivamente sanguinante o NBVV quando preceduta da una terapia endoscopica di successo.20

In entrambi gli studi, l’omeprazolo CI ha portato a una minore incidenza statisticamente significativa di riemergenza rispetto alla terapia H2RA o al placebo. Inoltre, questo risultato era evidente non solo per le 72 ore critiche successive alla diagnosi, ma persisteva anche fino a 1 mese quando ai pazienti veniva fornita una terapia orale di mantenimento con PPI dopo l’infusione. Tuttavia, la capacità di estrapolare i risultati di questi studi alla gestione dei pazienti che presentano un’emorragia gastrointestinale acuta negli Stati Uniti può essere discussa. L’omeprazolo per via endovenosa non è disponibile negli Stati Uniti, il che impone di supporre risultati simili con l’uso del pantoprazolo per via endovenosa. Inoltre, questi studi sono stati condotti in una popolazione prevalentemente asiatica. È stato postulato che gli individui asiatici possiedono una massa cellulare parietale più piccola rispetto a quella degli americani, confondendo potenzialmente l’uso di un regime di dosaggio simile tra queste due popolazioni.4,20 Tuttavia, fino a quando non saranno disponibili i risultati degli studi che valutano il pantoprazolo per via endovenosa nella gestione delle emorragie acute da ulcera peptica, gli studi di Lin e Lau servono come uniche fonti per guidare la terapia attuale.

Alcuni degli studi precedenti che valutavano gli IPP per via endovenosa per il trattamento delle emorragie gastrointestinali acute non hanno dimostrato una riduzione significativa dell’incidenza di riemergenza rispetto a placebo o H2RA. Tuttavia, molti di questi studi impiegavano un dosaggio in bolo intermittente in contrasto con l’IC.4 Il dosaggio in bolo intermittente può dar luogo a un’inibizione incompleta delle riserve della pompa delle cellule parietali, portando così a una soppressione subottimale dell’acido.17 Inoltre, anche il modo in cui il trattamento endoscopico è stato impiegato negli studi precedenti dovrebbe essere valutato come una possibile limitazione. Ad esempio, nello studio condotto da Hasselgan e colleghi, solo i pazienti con un’emorragia attiva hanno ricevuto il trattamento endoscopico. Pertanto, l’emostasi precoce non è stata raggiunta in altri pazienti ad alto rischio, come quelli con un’emorragia attiva trasudante o una NBVV.21

Somministrazione e costi

La concentrazione standard di pantoprazolo endovena è di 80 mg/100 mL (0,8 mg/ml), con una scadenza di 12 ore. Il bolo IV da 80 mg deve essere somministrato per almeno 15 minuti. L’uso di un filtro in linea fornito con il prodotto è richiesto, e il pantoprazolo per via endovenosa non deve essere somministrato simultaneamente attraverso la stessa linea con altre soluzioni per via endovenosa. Il costo del pantoprazolo per via endovenosa è riportato nella tabella 3.

Tabella 3: Prezzo medio all’ingrosso (AWP) del pantoprazolo IV22

Medicazione	Costo	Costo per CI x 72 ore
Pantoprazolo IV (Protonix®) Bolo: 80 mg CI: 8 mg/hr	$55.00 $132.00/giorno	N/A $396.00

Conclusione

Le emorragie GI acute secondarie a PUD rimangono un problema importante. L’evidenza attuale supporta l’uso di un bolo di 80 mg IV di pantoprazolo seguito da un CI di 8 mg/h per un totale di 72 ore per minimizzare l’incidenza di sanguinamenti dopo un trattamento endoscopico riuscito in pazienti ad alto rischio con un’ulcera di tipo I o II. Tuttavia, la necessità di un intervento chirurgico e la mortalità complessiva sono generalmente inalterate. Una volta che il paziente tollera altri farmaci per bocca, il paziente dovrebbe essere passato alla terapia orale con PPI. Attualmente, una formulazione IV di lansoprazolo (Prevacid®) è in fase di revisione per l’approvazione della FDA.

Formulario CCF

L’uso del pantoprazolo IV al CCF è limitato ai medici dello staff del Dipartimento di Gastroenterologia per il trattamento di un’emorragia gastrointestinale acuta secondaria a PUD o a una condizione ipersecretiva, come la ZES. Secondo le linee guida CCF per gli adulti, il pantoprazolo CI deve essere iniziato solo all’interno di un’unità di terapia intensiva designata e continuato per non più di 72 ore.23 Tuttavia, se il paziente viene trasferito in un’area non di terapia intensiva prima che l’infusione di 72 ore sia completata, l’infusione può essere continuata in tutte le unità di cura. Infine, è in corso una valutazione dell’uso del farmaco per raccogliere dati su come viene usato il pantoprazolo per via endovenosa al CCF e se vengono seguite le attuali restrizioni del formulario.

L’autore dell’articolo e il CCF Department of Pharmacy Drug Information Center desiderano ringraziare Jeffrey P. Gonzales, Pharm.D., BCPS, per il suo contributo e la revisione dell’articolo.

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