Presentiamo un approccio semplice per il calcolo accurato dei valori di pKa in acqua e acetonitrile basato sul calcolo diretto delle energie libere assolute in fase gassosa dell’acido e della base coniugata con l’uso di un modello di solvatazione continua per ottenere le energie libere corrispondenti in fase di soluzione. La maggior parte dell’errore in tale approccio deriva da energie libere di solvatazione differenziali imprecise dell’acido e della base coniugata, che vengono rimosse nel nostro approccio utilizzando una correzione basata sulla realizzazione che le acidità in fase gassosa hanno solo un piccolo errore sistematico rispetto all’errore sistematico dominante nella solvatazione differenziale. La metodologia è delineata nel contesto del calcolo di una serie di acidi neutri con acqua come solvente per un livello di teoria della struttura elettronica (DFT) ragionevolmente accurato, set di basi e modello di solvatazione implicito. Viene poi applicato al confronto dei risultati per tre diverse funzioni di densità ibride per illustrare l’insensibilità alla funzione. Infine, l’approccio è applicato al confronto dei risultati per set di acidi neutri e acidi cationici amminici protonati in solventi acquosi (acqua) e non acquosi (acetonitrile). La metodologia ha dimostrato di prevedere generalmente i valori pKa per tutti i casi studiati entro 1 unità di pH, a condizione che l’errore di solvatazione differenziale sia maggiore dell’errore sistematico nei calcoli di acidità in fase gassosa. Tale approccio è piuttosto generale e non ha complicazioni aggiuntive che sorgerebbero in un metodo cluster-continuum, dandogli così forza come semplice mezzo ad alta produttività per calcolare i valori assoluti di pKa. Questo articolo fa parte di un numero speciale intitolato: Metalli in sistemi bioenergetici e biomimetici.