Descrizione generale della procedura, attrezzatura, tecnica

La malattia coronarica (CAD) è la principale causa di morte sia negli uomini che nelle donne. La CAD stabile è generalmente usata per definire i pazienti con malattia aterosclerotica coronarica che sono asintomatici o hanno sintomi non accelerati. Rappresenta una vasta popolazione di pazienti con CAD e ha un’enorme rilevanza epidemiologica ed economica per la salute.

L’intervento coronarico perforante (PCI) è una tecnica di rivascolarizzazione per stenosi coronarica di alto grado. La procedura viene eseguita in un laboratorio di cateterizzazione cardiaca con guida fluoroscopica e tecniche minimamente invasive, con l’uso di cateteri e fili per visualizzare e attraversare le stenosi coronariche, e la rivascolarizzazione della stenosi mediante angioplastica con palloncino e/o posizionamento di stent coronarici (di metallo nudo o a rilascio di farmaco).

La definizione del ruolo della PCI nella gestione dei pazienti con CAD stabile è stata oggetto di continue controversie. Con l’aumento dei costi sanitari nella nostra società, la decisione di perseguire terapie costose come la PCI è stata messa sotto stretto controllo.

Questo alla luce del fatto che, sebbene la PCI abbia chiaramente dimostrato di migliorare la sopravvivenza e ridurre il rischio di infarto miocardico non fatale in pazienti con sindromi coronariche acute, risultati simili non sono stati replicati in pazienti con CAD stabile. La terapia di prima linea per la gestione della CAD stabile include la modifica dello stile di vita, i cambiamenti nella dieta, l’esercizio fisico, la cessazione del fumo e una terapia medica aggressiva per il controllo dei lipidi, dell’ipertensione e del diabete.

Sono stati condotti numerosi studi randomizzati e controllati per capire l’approccio ottimale alla gestione della CAD stabile. Uno degli studi più importanti in questo campo è stato lo studio COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation), che ha indicato che la terapia medica ottimale (OMT) era paragonabile a una combinazione di OMT+PCI nel trattamento iniziale di questi pazienti.

Tuttavia, la maggior parte di questi studi, compreso COURAGE ha arruolato una coorte di pazienti altamente selezionati e quindi, l’applicabilità e la generalizzabilità di questi risultati ai singoli pazienti nella pratica clinica quotidiana è una sfida. Come discutiamo ulteriormente, un sottogruppo di pazienti con CAD stabile può beneficiare della rivascolarizzazione di lesioni coronariche emodinamicamente significative e sperimentare un miglioramento dei sintomi e della qualità della vita.

Indicazioni e selezione dei pazienti

1. Sintomi anginosi persistenti, disabilitanti per lo stile di vita, nonostante la terapia medica massima

2. Ischemia sostanziale sul test da sforzo cardiaco, come cambiamenti significativi del segmento ST, risposta ipotensiva durante le prime fasi del protocollo Bruce, o presenza di più del 10% di miocardio ischemico reversibile su immagini di perfusione nucleare da sforzo.

3. Sintomi anginosi refrattari nonostante la terapia medica e il test della riserva frazionaria (FFR) positivo (< o = 0,80) durante il cateterismo cardiaco

Lo studio COURAGE è stato uno dei più grandi studi fino ad oggi che ha confrontato la OMT con una combinazione di OMT+PCI in 2.287 pazienti con CAD stabile. Anche se ha dimostrato che la PCI non ha portato a una riduzione del rischio di morte o infarto del miocardio quando è stata aggiunta alla terapia medica ottimale (19% nel gruppo PCI e 18,5% nel gruppo OMT a 4,6 anni di follow-up), è stato notato un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi anginosi nei pazienti sottoposti a PCI, i cui tassi, tuttavia, sono stati equiparati entro 5 anni.

Un altro studio randomizzato che ha fatto luce sul ruolo della PCI nella CAD stabile è stato lo studio FAME 2. Ha studiato 1.220 pazienti, di cui 888 pazienti con >50% di stenosi coronarica sono stati randomizzati alla terapia medica rispetto alla PCI con stent a rilascio di farmaco se avevano un FFR di <0,80.

L’end point primario era un composto di morte, infarto miocardico o rivascolarizzazione urgente. Il reclutamento è stato interrotto prematuramente dopo l’arruolamento di 1.220 pazienti (888 sottoposti a randomizzazione e 332 iscritti nel registro) a causa di una significativa differenza tra i gruppi nella percentuale di pazienti che hanno avuto un evento end-point primario: 4,3% nel gruppo PCI e 12,7% nel gruppo terapia medica (hazard ratio con PCI, 0,32; intervallo di confidenza al 95%, da 0,19 a 0,53; P <.001).

Lo studio ha concluso che nei pazienti con malattia coronarica stabile e stenosi funzionalmente significative, la PCI guidata dalla FFR più la migliore terapia medica disponibile, rispetto alla migliore terapia medica disponibile da sola, ha diminuito la necessità di rivascolarizzazione urgente.

Contraindicazioni

Contraindicazioni alla PCI nella CAD stabile:

• Pazienti attualmente non sottoposti a terapia medica massima per la CAD (meno di due farmaci antianginosi), a meno che non siano intolleranti

• Il rischio della PCI supera il beneficio:

  Presenza di malattia renale cronica e rischio di insufficienza renale/nefropatia da contrasto in seguito a somministrazione endovenosa di contrasto

  Storia di diatesi emorragica, specialmente la storia di recente emorragia maggiore o emorragia intracranica

  Arterie coronarie tecnicamente inadatte o pericolose per la PCI

• Pazienti con CAD non significativa in cui la PCI non sarebbe considerata appropriata o indicata

• Ischemia a basso rischio al test da sforzo non invasivo

• Malattia principale sinistra o malattia multivasuale grave (con punteggio SYNTAX maggiore di 22)

• Comorbilità non cardiovascolare grave che limita la sopravvivenza

• Incapacità di continuare la doppia terapia antipiastrinica per la durata raccomandata dopo la PCI

• Incapacità di fornire il consenso informato

Dettagli su come viene eseguita la procedura

L’intervento coronarico perforante comporta la rivascolarizzazione di stenosi coronariche emodinamicamente significative. Negli anni ’70, sotto la guida di Andreas Gruntzig, un pioniere in questo campo, la PCI è iniziata come una procedura che prevede la dilatazione di stenosi di alto grado nelle arterie coronarie con un catetere a palloncino. Negli ultimi 3 decenni, c’è stato un enorme progresso nella tecnologia e nella farmacoterapia in questo campo. Nell’era attuale, gli stent coronarici sono comunemente usati per la rivascolarizzazione delle stenosi coronariche di alto grado.

La procedura consiste in un angiogramma coronarico iniziale per valutare l’anatomia delle arterie coronariche e stimare la gravità della stenosi. L’accesso vascolare per l’angiografia coronarica è di solito attraverso l’arteria femorale o radiale, anche se l’accesso all’arteria brachiale può anche essere utilizzato per casi selezionati.

Dopo l’angiografia coronarica, se viene presa la decisione di procedere con la PCI, i pazienti vengono anticoagulati con eparina endovena o infusione di bivalirudina per diminuire il rischio di trombosi periprocedurale. In generale, le linee guida raccomandano di procedere con la PCI se la stima visiva della stenosi è chiaramente superiore al 70%. Tuttavia, se la stenosi sembra essere tra il 50% e il 70%, si raccomanda di eseguire il test della riserva di flusso frazionale (FFR) per dimostrare il significato emodinamico della stenosi prima di procedere alla rivascolarizzazione.

La coronaria viene incannulata utilizzando un catetere guida, e la stenosi viene attraversata con un filo coronarico del diametro di 0,014 pollici. A seconda della gravità della calcificazione presente nell’arteria nel sito della stenosi, la lesione viene inizialmente preparata per lo stenting utilizzando un catetere a palloncino di predilatazione che viene utilizzato per dilatare delicatamente la stenosi.

Se il vaso sembra essere pesantemente calcificato, portando ad una difficile espansione del catetere a palloncino, l’aterectomia rotazionale può essere considerata per facilitare un’adeguata espansione del palloncino. Successivamente, uno stent coronarico viene distribuito attraverso la stenosi ed espanso con l’aiuto del catetere a palloncino sul quale lo stent è premontato.

I due tipi di stent più comunemente usati sono gli stent di metallo nudo e gli stent a rilascio di farmaco. Gli stent a rilascio di farmaco hanno un rivestimento polimerico che è rivestito con un farmaco che tende a diminuire il rischio di successiva proliferazione neointimale, diminuendo così il rischio di restenosi. Dopo l’applicazione dello stent, in alcuni casi può essere necessario utilizzare un altro catetere a palloncino per postdilatare lo stent per ottenere un’adeguata apposizione dello stent alla parete del vaso. Gli stent a rilascio di farmaco di prima generazione più comunemente usati erano Cypher (rivestito di sirolimus) e Taxus (rivestito di paclitaxel).

Tuttavia, la seconda generazione di stent a rilascio di farmaco è rivestita con zotaralimus (Endeavor, Resolute) o everolimus (Xience, Promus). Questi stent sono fatti di puntoni più sottili e sono più erogabili e hanno una migliore visibilità in fluoroscopia. Nuovi stent coronarici sono in fase di studio in studi randomizzati, alcuni dei quali avranno un rivestimento polimerico bioassorbibile o potranno essere completamente riassorbiti in futuro.

Alcuni strumenti aggiuntivi utilizzati come complemento nel processo decisionale durante la PCI sono la FFR, l’ecografia intravascolare (IVUS) e la tomografia a coerenza ottica (OCT). La FFR viene eseguita con l’aiuto di un filo appositamente progettato da 0,014 pollici che ha un trasduttore di pressione prima della sua punta.

Il filo viene posizionato attraverso il sito della stenosi in un’arteria coronaria e aiuta a valutare il cambiamento di pressione attraverso la stenosi. La vasodilatazione coronarica massima viene eseguita con l’aiuto dell’infusione endovenosa di adenosina per valutare accuratamente il significato emodinamico della stenosi, e un FFR inferiore o uguale a 0,80 è generalmente accettato come significativamente anormale.

L’ecografia intravascolare è anche uno strumento importante per l’imaging delle arterie coronarie per comprendere le caratteristiche della placca coronarica, stimare la gravità della stenosi coronarica, stimare l’area luminale minima (particolarmente importante per la stenosi coronarica principale sinistra), valutare la dissezione coronarica, l’espansione dello stent e l’apposizione dello stent.

Di recente, l’OCT è stato introdotto come una modalità per l’imaging dell’arteria coronaria inserendo un catetere appositamente progettato nell’arteria coronaria, che è avanzato su un filo guida coronarico 0,014. L’OCT fornisce un’alta risoluzione e un’eccellente imaging delle arterie coronarie e soprattutto aiuta nell’imaging dell’espansione dello stent, dell’apposizione, di eventuali fratture dello stent, della presenza di dissezione coronarica e delle caratteristiche della placca coronarica.

È la cura standard utilizzare una doppia terapia antipiastrinica (DAPT) per tutti i pazienti sottoposti a PCI, compreso l’uso di aspirina e un altro agente antipiastrinico, che potrebbe includere clopidogrel, prasugrel o ticagrelor (sebbene prasugrel e ticagrelor non siano approvati per l’uso in pazienti stabili). Il DAPT ha dimostrato di ridurre il rischio di trombosi dello stent dopo PCI.

Dopo il completamento della procedura, la guaina di accesso arterioso viene rimossa dopo l’esaurimento dell’anticoagulazione e la pressione manuale viene mantenuta per ottenere un’emostasi adeguata, anche se alcune istituzioni preferiscono utilizzare dispositivi di chiusura vascolare per ottenere l’emostasi se l’anatomia dell’arteria femorale è favorevole. Alla maggior parte dei pazienti si raccomanda di mantenere il riposo a letto per 2-6 ore per diminuire il rischio di complicazioni vascolari dopo la procedura.

Interpretazione dei risultati

La rivascolarizzazione con PCI è una strategia che integra la terapia medica in pazienti selezionati con CAD stabile. Sono necessari sforzi per migliorare l’aderenza alla terapia medica, secondo gli standard dello studio COURAGE.

Nei pazienti con sintomi refrattari o ischemia significativa al test da sforzo cardiaco, la PCI può aiutare nel miglioramento dei sintomi anginosi. La valutazione della FFR dovrebbe essere sempre più utilizzata per aiutare nel processo decisionale riguardante la rivascolarizzazione coronarica nella CAD stabile.

Riducendo l’angina e la necessità di rivascolarizzazione urgente, la PCI guidata dalla FFR può portare a una migliore qualità di vita. Il rapporto costo-efficacia complessivo dell’approccio della FFR-guidata PCI rispetto alla terapia medica è stato riportato a 53.000 dollari per anno di vita aggiustato per la qualità, che è paragonabile ad alcune altre terapie ampiamente accettate. I dati di alcuni dei grandi studi osservazionali eseguiti di recente con gli stent a rilascio di farmaco suggeriscono un possibile beneficio di sopravvivenza nei pazienti con CAD stabile dopo la PCI; tuttavia, questo risultato non è stato ancora riportato in nessuno degli studi randomizzati controllati.

Risultati (si applica solo alle procedure terapeutiche)

PCI è uno strumento importante per il miglioramento sintomatico in pazienti con CAD stabile che hanno angina refrattaria nonostante la terapia medica massima con ischemia sostanziale dimostrabile al test da sforzo cardiaco o stenosi coronarica emodinamicamente significativa sulla valutazione FFR. Tuttavia, nessuno degli studi randomizzati finora ha dimostrato alcun beneficio in termini di sopravvivenza o riduzione dei casi di infarto nei pazienti con CAD stabile sottoposti a PCI.

Lo studio COURAGE ha randomizzato 2.287 pazienti con CAD stabile (un solo vaso o più, >70% stenosi coronarica e ischemia all’elettrocardiogramma o al test da sforzo cardiaco, o >80% stenosi e sintomi persistenti) a OMT rispetto a una combinazione di OMT+PCI. Lo studio ha dimostrato che la PCI non ha offerto alcun beneficio in termini di sopravvivenza o di riduzione del MI in questi pazienti.

Tuttavia, è stato notato un miglioramento statisticamente significativo nei sintomi anginosi nei pazienti sottoposti a PCI, anche se i tassi si sono equivalsi entro 5 anni. Un sottostudio nucleare di COURAGE è stato anche riportato successivamente e ha mostrato che 314 pazienti che sono stati sottoposti a imaging di perfusione nucleare seriale hanno avuto una riduzione significativa della quantità di ischemia (>5% di riduzione del miocardio ischemico) dopo PCI, P <.0001. Inoltre, questi pazienti avevano tassi più bassi di morte o MI, ma questo studio non era alimentato adeguatamente per rilevare questo risultato.

C’erano anche alcuni caveat a COURAGE. In questo studio, i pazienti sono stati randomizzati in base ai risultati angiografici e i pazienti con anatomia coronarica ad alto rischio sono stati esclusi dallo studio, come la coronaropatia principale sinistra, EF <30%, malattia valvolare concomitante che potrebbe richiedere un intervento chirurgico, ipertensione sistemica significativa (BP> 200/100 mm Hg non rispondente alla terapia medica) e pazienti con restenosi di una lesione precedentemente trattata con uno stent.

Inoltre, il 32% dei pazienti nel braccio di terapia medica in COURAGE è passato al braccio di rivascolarizzazione durante il periodo di follow-up di 4,6 anni a causa del peggioramento dei sintomi o dello sviluppo della sindrome coronarica acuta. Gli stent a rilascio di farmaco sono stati utilizzati solo in una piccola minoranza di pazienti in questo studio (2,9%).

Un altro grande studio che ha confrontato la OMT alla rivascolarizzazione (PCI o CABG) in tempi recenti è stato lo studio BARI 2D. Un totale di 2.368 pazienti con diabete sono stati randomizzati a PCI o CABG iniziale contro OMT. A 5 anni di follow-up, non c’era alcuna differenza nell’endpoint primario di mortalità o nell’endpoint secondario di morte, MI o ictus.

Quindi questo studio ha trovato che la OMT è efficace quanto la rivascolarizzazione iniziale nei pazienti con diabete. Tuttavia, nel gruppo di terapia medica, il 42% dei pazienti è passato al braccio di rivascolarizzazione.

La riserva di flusso frazionale è diventata uno strumento importante nel processo decisionale riguardante la PCI nei pazienti con CAD. Questo si basa sullo studio FAME (Fractional Flow Reserve versus Angiography for Multivessel Evaluation) pubblicato nel 2009 che ha assegnato in modo casuale 1.005 pazienti con coronaropatia multivaso a sottoporsi a PCI con impianto di stent a rilascio di farmaco guidati dalla sola angiografia o guidati da misurazioni FFR in aggiunta all’angiografia.

I pazienti assegnati alla PCI guidata dall’angiografia sono stati sottoposti a stenting di tutte le lesioni indicate, mentre quelli assegnati alla PCI guidata dalla FFR sono stati sottoposti a stenting delle lesioni indicate solo se la FFR era 0,80 o inferiore. L’endpoint primario era il tasso di morte, infarto miocardico non fatale o rivascolarizzazione ripetuta a 1 anno. Il tasso di eventi a 1 anno era del 18,3% (91 pazienti) nel gruppo dell’angiografia e del 13,2% (67 pazienti) nel gruppo FFR (P = .02).

Successivamente, lo studio FAME 2 è stato condotto per studiare specificamente i pazienti con CAD stabile. Nei pazienti per i quali è stata presa in considerazione la PCI, tutte le stenosi sono state valutate misurando la FFR.

I pazienti in cui almeno una stenosi era funzionalmente significativa (FFR < o = 0,80) sono stati assegnati in modo casuale alla PCI guidata dalla FFR più la migliore terapia medica disponibile (gruppo PCI) o la migliore terapia medica disponibile da sola (gruppo terapia medica). Il reclutamento è stato interrotto prematuramente dopo l’arruolamento di 1.220 pazienti (888 sottoposti a randomizzazione e 332 arruolati nel registro) a causa di una differenza significativa tra i gruppi nella percentuale di pazienti che hanno avuto un evento end-point primario: 4,3% nel gruppo PCI e 12,7% nel gruppo di terapia medica (hazard ratio con PCI, 0,32; intervallo di confidenza al 95%, da 0,19 a 0,53; P <.001).

La differenza è stata determinata da un tasso inferiore di rivascolarizzazione urgente nel gruppo PCI rispetto al gruppo di terapia medica (1.6% vs. 11,1%; hazard ratio, 0,13; 95% CI, da 0,06 a 0,30; P <.001); in particolare, nel gruppo PCI, meno rivascolarizzazioni urgenti sono state innescate da un infarto miocardico o dall’evidenza di ischemia all’elettrocardiografia (hazard ratio, 0,13; 95% CI, da 0,04 a 0,43; P <.001). Quindi lo studio ha concluso che nei pazienti con malattia coronarica stabile e stenosi funzionalmente significative, la PCI guidata dalla FFR più la migliore terapia medica disponibile, rispetto alla migliore terapia medica disponibile da sola, ha diminuito la necessità di rivascolarizzazione urgente.

In sintesi, la terapia medica ottimale rimane la pietra miliare per il trattamento dei pazienti con CAD stabile. La PCI ha un ruolo importante nel trattamento dei pazienti con angina refrattaria alla terapia medica.

Con i continui progressi nella tecnologia PCI e nella terapia antipiastrinica, sono necessari strumenti migliori per valutare i pazienti con CAD stabile che beneficeranno della PCI. Ulteriori studi randomizzati e controllati, in particolare lo studio ISCHEMIA (International Study of Comparative Health Effectiveness with Medical and Invasive Approaches), che studierà 8.000 pazienti con ischemia almeno moderata all’imaging da sforzo e randomizzerà i pazienti alla rivascolarizzazione più terapia medica ottimale (OMT) o alla sola OMT, si spera risponderà ad alcune di queste importanti domande.

Procedure alternative e/o aggiuntive da considerare

Un’opzione alternativa alla PCI, che può essere considerata per un gruppo selezionato di pazienti con CAD stabile, è la chirurgia di bypass coronarico (CABG). Il CABG è generalmente riservato ai pazienti con malattia coronarica avanzata (CAD complessa a due o tre vasi, comprese le occlusioni croniche totali, la malattia delle biforcazioni, ecc.) Diverse importanti pubblicazioni di studi randomizzati controllati sono state riportate di recente, confrontando CABG con PCI, anche se la maggior parte di questi studi hanno incluso sia pazienti con CAD stabile che con sindromi coronariche acute.

Uno degli studi recenti che ha confrontato PCI con CABG è stato lo studio SYNTAX (Synergy between PCI with Taxus and Cardiac Surgery trial), che ha randomizzato 1800 pazienti con tre vasi CAD o malattia principale sinistra a PCI con Taxus Express DES o CABG. Il follow-up di 3 anni recentemente riportato da SYNTAX mostra che i principali eventi avversi cardiaci e cerebrovascolari sono stati elevati nel gruppo PCI, rivascolarizzazione ripetuta (10,7 vs. 19,7%, P <0,001), e MI (3,6 vs. 7,1%, P = .002). Così lo studio SYNTAX ha concluso che il CABG era superiore al PCI, soprattutto nei pazienti con CAD complesso a due o tre vasi (punteggio SYNTAX di >22).

Un altro grande studio che ha confrontato PCI e CABG nella popolazione diabetica è stato lo studio FREEDOM. Ha incluso 1.900 pazienti arruolati dal 2005 al 2010 che avevano diabete e CAD multivaso. Lo studio ha mostrato che l’esito primario, un composto di morte, MI non fatale o ictus non fatale, si è verificato più frequentemente nel gruppo PCI (P = .005), con tassi a 5 anni del 26,6% nel gruppo PCI e del 18,7% nel gruppo CABG. Quindi il CABG è risultato superiore al PCI nel ridurre i tassi di morte e infarto miocardico, anche se il CABG aveva un’incidenza significativamente più alta di ictus (5,4% contro 2,4%).

Complicazioni e loro gestione

Complicazioni del PCI:

1. Complicazioni vascolari

2. Morte

3. MI

4. Ictus

5. Dissezione coronarica

6. Perforazione coronarica

7. Nefropatia da contrasto

8. Allergia da contrasto

Le complicazioni più comuni associate alla PCI sono complicazioni legate all’accesso vascolare, che includono emorragia, formazione di ematoma, emorragia retroperitoneale, pseudoaneurisma o fistola arterio-venosa. Le complicazioni vascolari al sito di accesso dell’arteria femorale possono verificarsi fino al 6% dei casi.

È stato riportato che l’accesso radiale è associato a tassi inferiori di complicazioni vascolari. In una meta-analisi pubblicata nel 2009, l’accesso radiale ha ridotto significativamente il tasso di sanguinamento maggiore (0,5 contro 2,3). Tuttavia, nello studio randomizzato RIVAL recentemente riportato, non c’è stata alcuna differenza significativa nel tasso di composito di morte, MI, ictus o emorragia maggiore non correlata all’innesto di bypass arterioso coronarico (3,7% vs. 4,0%) con accesso radiale rispetto a quello femorale, sebbene ci fossero meno complicazioni vascolari.

Con la PCI si possono associare complicanze multiple legate all’arteria coronarica; tuttavia, la loro frequenza è diminuita nell’era degli stent, soprattutto le dissezioni e le perforazioni dell’arteria coronaria, che erano più frequenti con la sola angioplastica con palloncino. Le complicazioni specifiche degli stent sono il rischio di trombosi dello stent che porta all’infarto miocardico acuto, l’infezione e l’embolizzazione dello stent. Anche se la maggior parte dei pazienti con perforazione coronarica può essere gestita con stent coperti, occasionalmente può essere necessario un intervento chirurgico di emergenza.

L’ictus è una complicazione rara della PCI e si verifica in meno dello 0,5% dei casi. Tuttavia, nei pazienti con grave malattia aterosclerotica o che richiedono la manipolazione dell’arco aortico e dei suoi rami, il rischio di ictus può essere aumentato.

Altre complicazioni della PCI possono includere il rischio di allergia/anafilassi da contrasto, nefropatia indotta da contrasto che porta all’insufficienza renale o richiede l’emodialisi, e il rischio di lesioni indotte da radiazioni.

Quali sono le prove?

“A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease”. N Engl J Med. vol. 360. 2009. pp. 2503-15. (Questo documento presenta i principali risultati dello studio BARI 2D.)

Shaw, LJ, Berman, DS, Maron, DJ. “Terapia medica ottimale con o senza intervento coronarico percutaneo per ridurre il carico ischemico: risultati dal Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation (COURAGE) trial nuclear substudy”. Circolazione. vol. 117. 2008. pp. 1283-91. (Questo documento presenta il sottostudio nucleare dal trial COURAGE.)

Tonino, PAL, De Bruyne, B, Pijls, NHJ. “Riserva di flusso frazionale rispetto all’angiografia per guidare l’intervento coronarico percutaneo”. N Engl J Med. vol. 360. 2009. pp. 213-24. (Questo articolo presenta i principali risultati dello studio FAME.)

De Bruyne, B, Pijls, NHJ, Kalesan, B. “Fractional flow reserve-guided PCI versus medical therapy in stable coronary disease”. N Engl J Med. vol. 367. 2012. pp. 991-1001. (Questo articolo presenta i principali risultati dello studio FAME 2.)

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