Associazione di mutazioni CFTR con CP idiopatica in popolazioni non caucasiche
Poiché la fibrosi cistica è generalmente più comune tra i caucasici, è importante scoprire se mutazioni/polimorfismi CFTR sono associati con CP idiopatica in pazienti non caucasici. In uno studio giapponese di 65 pazienti con CP, è stata trovata un’alta associazione di p.Q1352H (12,3% nei pazienti CP vs. 3,7% nei controlli) e p.R1453W (6,2%v 3,1%), suggerendo un’associazione di varianti CFTR con CP in Giappone dove la CF è molto rara (30). In questo studio, non è stata rilevata nessuna delle mutazioni comuni che causano la FC trovate nelle popolazioni caucasiche. Molto recentemente, Nakano et al (63) hanno riportato un’analisi completa delle varianti CFTR in pazienti giapponesi con CP con l’aiuto del sequenziamento di prossima generazione. Hanno trovato 10 varianti CFTR non sinonime (p.R31C, p.R31H, p.I125T, p.K411E, p.V470M, p.I556V, p.L957fs, p.L1156F, p.Q1352H, e p.R1453W) in pazienti con CP idiopatica. La frequenza della variante p.L1156F era più alta nei pazienti con CP idiopatico che nei controlli (10/121 vs. 46/1136, P=0.033). Un rapporto dalla Corea ha mostrato che l’aplotipo contenente p.Q1352H ha mostrato la più forte associazione con la bronchiectasia e la CP (P=0.02 e P=0.008, rispettivamente) (48). Un altro studio dal Giappone (45) ha mostrato l’associazione delle varianti di splicing del tratto di politimidina 5T del sito di splice dell’accettore dell’introne 9 con la CP. In uno studio dalla Cina, la presenza di alleli CFTR anormali è stata trovata tre volte più frequente nei pazienti con CP idiopatica che nei controlli (22/156 contro 19/400, P <0,0001) (13). L’allele 5T era associato all’insorgenza precoce del CP idiopatico. L’aplotipo contenente c.125G/c.1001+11C, (TG)12 ripetizioni, p.470M, c.2694T e l’aplotipo c.4521G era associato con un rischio aumentato di CP idiopatico (odds ratio 11.3; intervallo di confidenza 95% 2.3-54.6, P=0.008) in pazienti cinesi. In uno studio di pazienti indiani con CP idiopatico, abbiamo trovato che le varianti minori CFTR erano 5 volte più comuni rispetto ai controlli sani e sei nuove varianti c.2280G>A, c.2988+35A>T, c.3718-41C>G, c.473G>A, c.1680-99C>T, e c.1392+4G>T) sono stati rilevati (58).
Meccanismo della mutazione del gene CFTR e pancreatite
Il meccanismo o i meccanismi coinvolti nella causalità della pancreatite nei pazienti con mutazioni minori di CFTR non sono noti. Uno studio ha mostrato che il trasporto dei canali ionici, come misurato dal cloruro di sudore, e la differenza di potenziale transepiteliale nasale erano variabili nei pazienti con pancreatite con mutazioni minori di CFTR, ma le misurazioni dei canali ionici diventavano peggiori con l’aumentare del numero e della gravità delle mutazioni di CFTR (9). Un altro studio ha mostrato che c’era un trasporto anormale di ioni in pazienti con 2 mutazioni CFTR minori e pancreatite che ha suggerito che quantitativamente la perdita di funzione CFTR si trova tra quella osservata nei pazienti con fibrosi cistica e nei portatori normali (64). Uno studio recente ha dimostrato che la mutazione minore CFTR p.M348V ha portato a una diminuzione dei flussi di Cl- e HCO3- attraverso la cellula oociste di xenopus, suggerendo la possibilità di un difetto simile nel pancreas (88). Tuttavia, se tale difetto putativo nei flussi ionici operi attraverso la cellula acinare o le cellule duttali non è noto e come tale effetto porti all’inizio della pancreatite non è nemmeno compreso. Non si sa se il risultato sia una diversa concentrazione di ioni nel succo pancreatico all’interno dei dotti a causa del difetto nelle cellule duttali che poi porta alla precipitazione delle proteine e all’ostruzione o se un difetto nelle cellule acinari porti a una perturbazione del milieu interno delle cellule acinari con conseguente disturbo dell’attivazione o della secrezione enzimatica. Poiché la fibrosi cistica è una malattia associata a infezioni batteriche evidenti, gli studi sul ruolo della flora intestinale nella progressione della CP sono giustificati.
In sintesi, mutazioni maggiori e minori nel gene CFTR sono associate alla CP idiopatica sia nei pazienti caucasici che non caucasici.
3. Il gene Serine Protease Inhibitor Kazal Type 1 (SPINK1) e la pancreatite cronica idiopatica
SPINK1 è una proteina reattiva di fase acuta. È un inibitore naturale della proteasi e inibisce la tripsina attiva nelle cellule acinari del pancreas. Quindi, fornisce protezione contro una tripsina prematuramente attivata nelle cellule acinari. Nel 2000, tre importanti studi hanno riportato una frequenza significativamente più alta della mutazione p.N34S nell’esone 3 del gene SPINK1 in pazienti con CP idiopatica (17, 71, 93). Successivamente, molti altri studi hanno riportato mutazioni nel gene SPINK1 in pazienti con CP idiopatico di diversa origine etnica. Studi dall’India hanno mostrato che le mutazioni del gene SPINK1 erano abbastanza comuni nei pazienti con CP idiopatico (tropicale) (7, 11). Oltre alla mutazione N34S, un’altra mutazione p.P55S nel gene SPINK1 è stata trovata essere comune nei pazienti con CP idiopatico (23). Altre varianti rare includono p.D50E, p.Y54H, p.R65Q e p.R67C nel gene SPINK1. Una recente meta-analisi di tutti gli studi sulla mutazione SPINK1 nel CP pubblicato al 2007 ha dimostrato che questa mutazione è stata rilevata in 469 di 4.842 alleli paziente e in 96 di 9.714 alleli di controllo producendo un odds ratio pooled di 11.00 (95% C.I. 7.59-15.93) basato sulla frequenza allelica per tutte le eziologie di CP (2). L’odds ratio era più alto per il CP idiopatico rispetto a quello per il CP alcolico. Un elenco completo degli studi inclusi nella meta-analisi è disponibile da questo studio (2).
In uno studio più recente di pazienti cinesi con CP idiopatico da Taiwan, è stato dimostrato che la mutazione SPINK1 è associato con 32,4% dei pazienti con insorgenza precoce e 2,1% di CP ad insorgenza tardiva (15). La mutazione più comune era la variante intronica IVS3+2T>C (c.194+2>C) e non p.N34S come visto in altri studi. L’associazione della IVS3+2T>C con CP è stata riportata per la prima volta in pazienti giapponesi con CP (41). Questo studio ha mostrato una chiara distinzione tra CP ad insorgenza precoce e tardiva per quanto riguarda la mutazione genetica, suggerendo che la mutazione porta all’insorgenza precoce e alla forma più grave di pancreatite.
In Corea, le mutazioni SPINK1, p.N34S e IVS3+2T>C sono state identificate rispettivamente in 3 e 11 su 37 pazienti con CP idiopatica, compreso uno con eterozigote composto p.N34S/IVS3+2T>C. La prevalenza della mutazione SPINK1 IVS3+2T>C era 26,8% nei pazienti con CP idiopatico (67).
In uno studio giapponese, le frequenze di p.N34S e IVS3+2T>C nel gene SPINK1 erano significativamente più alte nei pazienti con CP idiopatico (10.6% e 11,6%, rispettivamente) rispetto ai controlli (0,4% e 0%) (54).
La più alta frequenza di mutazione SPINK1 p.N34S è stata riportata in pazienti indiani con CP idiopatico. Due studi hanno riportato che la mutazione SPINK1 p.N34S era presente nel 47% e nel 44% dei pazienti con CP idiopatica (tropicale) (7, 11, 58).
Meccanismo della mutazione SPINK1 e pancreatite
Il meccanismo di come la mutazione SPINK1 p.N34S causa CP non è ben compreso (16). Uno studio ha mostrato che la mutazione p.N34S non era associata allo splicing alternativo (55). Altri due studi hanno mostrato quasi simultaneamente che i polimorfismi comuni p.N34S e p.P55S comportano sostituzioni di aminoacidi con proprietà fisico-chimiche simili ma non causano alcuna riduzione significativa in termini di espressione del peptide maturo SPINK1 (10, 46). D’altra parte, la mutazione IVS3+2T>C ha causato il salto dell’intero esone 3, che codifica la regione in cui si trova il sito di legame della tripsina. Questo porta sia alla produzione di una proteina mutata che all’abbassamento dell’espressione al 62% di quella osservata nel controllo sano in questi pazienti CP (47). La mutazione missenso p.R65Q comporta la sostituzione di un aminoacido caricato positivamente con uno non caricato e causa una riduzione di circa il 60% dell’espressione della proteina (10). Altri rari polimorfismi p.G48E, p.D50E, p.Y54H, e p.R67C, coinvolgono aminoacidi carichi e portano alla perdita completa o quasi completa dell’espressione di SPINK1 forse a causa della ritenzione e degradazione intracellulare (46).
In sintesi, le mutazioni del gene SPINK1 in particolare pN34S sono associate a CP idiopatico più comunemente in pazienti con CP dall’India.
4. Mutazioni in altri geni e CP idiopatico
Siccome le mutazioni nel gene del tripsinogeno cationico erano significativamente associate alla pancreatite ereditaria, le mutazioni nel tripsinogeno anionico sono state testate anche in pazienti con CP. Tuttavia, è stato trovato che il tripsinogeno anionico (PRSS2) p.G191R potrebbe effettivamente conferire protezione contro la CP negli europei. Tuttavia, il suo ruolo protettivo è stato messo in discussione in altre popolazioni (52, 81).
Il chimotripsinogeno C (CTRC) degrada il tripsinogeno e le sue varianti di perdita di funzione sono state trovate in pazienti europei con CP. Nei pazienti indiani e giapponesi con CP idiopatico, nessuna associazione significativa con le varianti CTRC è stata trovata inizialmente (21) ma una variante unica di perdita di funzione p.R29Q è stata identificata nei pazienti giapponesi e un’associazione significativa è stata mostrata anche per i pazienti indiani con CP (21, 57, 69).
Una mutazione nel gene del recettore del calcio (CASR) è stata suggerita per giocare un ruolo nel CP idiopatico in pazienti tedeschi (26). Anche in una popolazione statunitense, il polimorfismo CASR nell’esone 7 p.R990G è stato significativamente associato al CP (OR, 2.01; 95% CI, 1.12-3.59; P=0.015) (61). L’associazione tra CASR p.R990G e CP era più forte nei soggetti che riferivano un consumo moderato o pesante di alcol (OR, 3,12; 95% CI, 1,14-9,13; P=0,018). Anche in pazienti indiani con CP idiopatico (tropicale), è stata osservata un’associazione con la mutazione del gene CASR (62).
La proteina della pietra pancreatica (PSP) è stata considerata una componente proteica principale dei calcoli pancreatici nel CP. PSP è una proteina di stress secretorio (8). La PSP umana o proteina Reg è codificata dal gene reg1a (gene rigenerante). Tuttavia, i polimorfismi nel gene reg1a, comprese le varianti regolatrici non sono stati trovati associati con la CP idiopatica (tropicale) (51).
L’attività dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) potrebbe essere collegata all’attivazione delle cellule stellate pancreatiche e alla fibrosi pancreatica. Tuttavia, non sono state trovate differenze significative nella prevalenza delle frequenze del genotipo ACE-delezione quando i pazienti con pancreatite alcolica (27,5%), non alcolica (26,4%) e acuta (32,7%) sono stati confrontati con i controlli (26,9%) in un recente studio europeo (39).
Il gene HFE è un importante fattore di rischio per l’emocromatosi ereditaria ma se possa aumentare la suscettibilità alla CP non è noto. Non sono state trovate differenze significative in eterozigosi per p.C282Y e p.H63D tra i pazienti con pancreatite alcolica (8.0, 21.5%), idiopatica (7.3, 24.5%), o familiare (9.8, 23.0%), o adenocarcinoma pancreatico (5.4, 28,6%) e controlli sani (6,2, 24,8%) e alcolici (7,0, 25,0%) in uno studio recente (38).
In uno studio di Taiwan, il polimorfismo del gene TNF-alfa ha dimostrato di essere un fattore di rischio per CP. L’allele 2863A del promotore del TNF-alfa è stato associato a un aumento del rischio di CP (odds ratio 4.949 (95% CI 2.678-9.035)). In analisi multivariata, 2863A e 21031C erano indipendentemente associati con maggiore suscettibilità a CP (P<0.0001) (12).
5. Studi di associazione sul genoma
È stato riconosciuto che le indagini basate su ipotesi potrebbero richiedere molto tempo e non produrre ancora risultati soddisfacenti. Così, nelle malattie poligeniche più complesse come la PC, più geni contribuiscono alla patogenesi attraverso un cambiamento quantitativo piuttosto che qualitativo. Così, un approccio indipendente dall’ipotesi attraverso gli studi di associazione del genoma (GWAS) è stato avviato per trovare i geni che influenzano il rischio di malattia attraverso GWAS (36). Applicando l’approccio GWAS, Whitcomb et al hanno identificato due loci a PRSS1-PRSS2 e X-linked CLDN2 che sono robustamente associati con pancreatite acuta ricorrente e CP legata all’alcol in soggetti di ascendenza europea (91). Studi successivi hanno confermato l’associazione di questi loci con il CP idiopatico in pazienti di diversa ascendenza, cioè cinesi, europei, giapponesi e indiani (20, 33, 56, 85).Molto recentemente, un altro studio di associazione a livello del genoma ha mostrato una nuova associazione tra la CP idiopatica e i polimorfismi nei geni che codificano lo stato di fucosiltransferasi 2 non secernente (locus FUT2 rs632111 e rs601338) e il gruppo sanguigno B (locus ABO rs8176693) (86).
La pancreatite cronica idiopatica è una malattia genetica?
In uno studio su 381 pazienti con CP, il 32% aveva 166 alleli CFTR mutanti, comprese 12 nuove varianti CFTR: c.4243-20A>G4375-20 A>G, p.F575Y, p.K598E, p.L1260P, p.G194R, p.F834L, p.S573C, c.2657+17C>T2789 + 17 C>T, 621+83 A>G, p.T164S, c.489+25A>G 621+25 A>G, e c.3368-19G>A3500-19 G>A. La mutazione SPINK1 è stata vista nel 14,5% (55/381) e la mutazione PRSS1 era presente nel 8,1% (31/381) dei pazienti (42). Così, il 49% (185/381) dei pazienti aveva una o più mutazioni. In 242 pazienti indiani con CP idiopatica, fino al 66% dei pazienti aveva o SPINK1 o CFTR o entrambe le mutazioni (58). Queste osservazioni danno un forte sostegno al concetto che la maggior parte dei casi di CP idiopatica hanno una predisposizione genetica sottostante. Inoltre, tuttavia, ci devono essere influenze ambientali che modulano la presentazione manifesta e il fenotipo della malattia. Così, sembra che il termine ‘CP idiopatica’ non può più essere giustificato e un termine più significativo come “CP-G ” è proposto dove ‘G’ denotato suscettibilità genetica.
6. Mutazioni genetiche / polimorfismi e pancreatite alcolica
La scoperta di una varietà di mutazioni geniche in idiopatica ed ereditaria CP è stato pensato che lo stesso potrebbe valere per alcol correlati CP. Tuttavia, a differenza della CP idiopatica, le mutazioni genetiche nei geni solitamente sospettati, cioè SPINK1, PRSS1 e CFTR, non sono state trovate comunemente nei pazienti con CP alcolica.
Uno studio in pazienti europei non ha trovato alcuna associazione significativa con nessuno dei 3 geni, cioè CFTR, PRSS1 e SPINK1 (70). Sia le mutazioni CFTR che quelle del tripsinogeno cationico non sono risultate essere fattori di rischio predisponenti per la pancreatite alcol-correlata in uno studio degli USA (60). Le mutazioni CFTR non sembrano giocare un ruolo importante nella CP alcolica (89). Allo stesso modo, uno studio degli Stati Uniti non ha trovato la mutazione SPINK1 p.N34S più comunemente nel CP alcolico che nei controlli (6,3%, vs. 1,1% controlli; P>0,05) (76). Anche studi da altre parti del mondo hanno riportato risultati simili. Uno studio dalla Corea non ha trovato alcuna associazione di pancreatite cronica alcolica con mutazioni del gene CFTR o SPINK1 (49).
Polimorfismi ai loci noti nei geni TNF-alfa, TGF-beta(1), IL-10, IFN-gamma che sono coinvolti nell’infiammazione non sono stati trovati per essere associati con CP alcolica (73). Inizialmente si pensava che la proteina associata alla pancreatite (PAP) potesse essere coinvolta nella patogenesi della CP. Tuttavia, non c’era alcuna prova di polimorfismo del gene PAP in pazienti con pancreatite alcolica (43).
Polimorfismi dei geni legati al metabolismo dei composti ossidativi come NADPH-quinone ossidoreduttasi 2 (NQO2), multidrug resistance 1 (MDR1), e lipoprotein lipase (LPL) sono stati analizzati nella CP alcolica. Tuttavia, nessuna differenza significativa è stata trovata tra i pazienti e i controlli per quanto riguarda questi geni (53). Allo stesso modo, i polimorfismi in altri enzimi metabolizzanti come la glutatione-S-transferasi P1 (GSTP1) e la manganese-superossido dismutasi (MnSOD), e gli enzimi detossificanti di biotrasformazione di fase II come le UDP-glucuronosiltransferasi non sono stati trovati associati alla suscettibilità alla CP alcolica (68, 83). Tuttavia, uno studio ha mostrato un’associazione significativa con UDP-glucuronosiltransferasi e CP con un rischio aumentato con l’allele UGT1A7*3 (K129-K131-R208) (OR, 1,76; 95% CI, 1,26-2,46; P=0,0009). Inoltre, l’allele UGT1A7*3 era specificamente associato al sottogruppo di pazienti con pancreatite alcolica, di cui l’89% era fumatore (OR, 2,24; 95% CI, 1,46-3,43; P = 0,0001) (65).
I polimorfismi nella proteina chemotactic monocyte-1 (MCP-1) e nella proteina heat-shock 70-2 (HSP70-2) non sono stati trovati associati alla CP alcolica (50).
Siccome l’alcol è considerato come causa di danno tossico al pancreas, i polimorfismi negli enzimi che metabolizzano l’alcol sono stati studiati come base della suscettibilità individuale a sviluppare la pancreatite. Nel gene dell’alcol deidrogenasi 1B (ADH1B), la frequenza dell’allele wild-type ADH1B*1 è risultata significativamente più bassa negli alcolisti CP rispetto agli alcolisti senza CP (35). Nessuna differenza significativa è stata trovata tra i gruppi di pazienti e di controllo nei genotipi dell’enzima aldeide deidrogenasi ADH2. Ma una differenza significativa è stata trovata tra i due gruppi nel locus dell’enzima acetaldeide deidrogenasi ALDH2 in un altro studio (44). La frequenza dell’allele ALDH2*1 wild-type è risultata essere 0,681 e quella dell’allele ALDH2*2 (p.E504K) era 0,319 nei controlli, mentre questi valori erano rispettivamente 0,935 e 0,065 nei pazienti. La maggior parte dei pazienti (27 su 31) erano ALDH2*1/*1, solo quattro erano ALDH2*1/*2, e nessuno dei pazienti era ALDH2*2/*2. Quindi, il polimorfismo genetico del gene ALDH2 potrebbe influenzare il rischio di sviluppare la pancreatite alcolica (44). In un altro studio, le frequenze dei genotipi ADH3 e CYP2E1 c1c2 non differivano tra i pazienti CP, gli alcolisti e i controlli sani (84). In uno studio polacco, gli alleli ADH2*1, ADH3*1 e i genotipi ADH2*1/*1, ADH3*1/*1 erano statisticamente più frequenti tra i pazienti con CP alcolica che tra i controlli (18). In un altro studio australiano, la cirrosi alcolica ma non il CP alcolico era associato con ADH3*2/*2 e forse con ADH2*1/*1 (28). Quindi, ci sono rapporti contraddittori e variabili e i dati finora non suggeriscono alcuna associazione definitiva di polimorfismi in entrambi gli enzimi metabolizzanti o disintossicanti dell’alcol.
7. Mutazioni genetiche in altri tipi di pancreatite cronica
Alcune delle cause specifiche della CP sono legate a squilibri metabolici o difetti anatomici e si ritiene generalmente che queste anomalie siano l’unica causa della pancreatite. Tuttavia, studi recenti hanno portato nel ruolo della predisposizione genetica in tali pazienti.
In uno studio di pazienti con iperparatiroidismo primario, 4 (16%) di 25 pazienti con pancreatite portato la mutazione p.N34S nel gene SPINK1, mentre tutti i 50 controlli (iperparatiroidismo senza pancreatite) ha mostrato nessuna mutazione in SPINK1 o PRSS1 geni (P < 0,05 vs controlli, P < 0,001 vs popolazione generale) (25). Inoltre, mutazioni CFTR erano presenti in quattro pazienti (P < 0,05 rispetto alla popolazione generale), mentre un paziente portava un allele 5T. Un paziente era eterozigote (SPINK1: p.N34S/CFTR: p.R553X). È importante notare che i livelli medi di calcio nel siero dei pazienti con pancreatite non differivano significativamente dalla media dei pazienti senza pancreatite, mettendo così in discussione il valore dei livelli di calcio nel siero nella causalità o nell’inizio della pancreatite. Gli autori hanno concluso che le mutazioni genetiche hanno aumentato significativamente il rischio di pancreatite nei pazienti con iperparatiroidismo.
Nella CP legata all’ipertrigliceridemia (HTG), Chang et al (14) hanno mostrato una maggiore frequenza di mutazioni del gene CFTR suggerendo che il meccanismo della pancreatite può essere legato alla predisposizione genetica. Nel loro studio di 126 pazienti HTG, 13 (10,3%) portavano una mutazione CFTR (tutti erano p.I556V), il tasso di mutazione del gene CFTR era significativamente più alto in quelli con rispetto a quelli senza pancreatite (26,1% (12 di 46) contro 1,3% (1 di 80); P <0,0001). Un’analisi multivariata dei pazienti HTG ha indicato che i trigliceridi, CFTR 470Val e il promotore TNF 863A erano marcatori di rischio indipendenti per la pancreatite associata a HTG.
C’è una notevole controversia se il divisum del pancreas causi o meno pancreatiti ricorrenti (72). In pazienti con pancreas divisum che presentano una pancreatite ricorrente, uno studio ha mostrato una differenza di potenziale transepiteliale nasale più bassa che suggerisce un difetto funzionale nel gene CFTR per spiegare il rischio di pancreatite nel pancreas divisum (32). Un altro studio ha mostrato la presenza di mutazioni CFTR minori in 2 pazienti con PD che presentavano pancreatiti ricorrenti (22). Un altro studio ha mostrato che le mutazioni del gene SPINK1 erano significativamente associate al pancreas divisum associato a pancreatite rispetto ai controlli. Le mutazioni SPINK1 erano presenti nel 38% dei pazienti con pancreas divisum e pancreatite ricorrente rispetto al 2% dei controlli sani, suggerendo che il pancreas divisum da solo è improbabile che causi pancreatite e la pancreatite può essere il risultato sia di una predisposizione genetica che di un difetto anatomico, una teoria a 2 colpi (31).
Mutazione genetica non trovata associata a CP
Polimorfismi nella regione promotrice del fattore di necrosi tumorale (TNF) e l’intera regione codificante del corrispondente gene TNF receptor 1 (TNFR1) non sono stati associati a CP ereditario, familiare o idiopatico (77).
I polimorfismi funzionali nel gene del fattore di crescita trasformante-beta1, nel gene dell’interleuchina-10 e nel gene dell’interferone-gamma non sono risultati associati a pancreatite ereditaria, familiare o sporadica (74).
Le mutazioni nei geni che codificano per le glutatione s-transferasi – MGST1, e i geni GSTM3 o le delezioni comuni nei geni GSTT1 e GSTM1 non sono state associate alla pancreatite ereditaria (78).
La mutazione del gene della cheratina 8 non è stata trovata associata né alla CP ereditaria né a quella idiopatica (75).
8. Prospettive future
Anche se c’è stato un guadagno significativo nella nostra comprensione della predisposizione genetica nei pazienti con CP, ci sono lacune altrettanto significative nella nostra conoscenza. Così, le mutazioni genetiche attualmente conosciute sono associate al 50-60% dei casi di CP idiopatica (42, 58). Inoltre, il ruolo causale della mutazione genetica nell’inizio e nella progressione della pancreatite non è chiaro. Per esempio, la mutazione SPINK1 p.N34S, che è la mutazione più comune riportata nei pazienti con CP, non comporta alcuna perdita funzionale dell’attività enzimatica. Come questo porti alla pancreatite è sconosciuto. Se sia solo uno spettatore o un modificatore e non la mutazione causale rimane da determinare. Nella pancreatite alcolcorrelata, non si sa perché solo il <5-10% degli alcolisti sviluppa una pancreatite. La predisposizione genetica alla pancreatite alcolcorrelata non ha finora fornito molte informazioni.
L’effetto modesto della variazione comune, la base dell’attuale tecnologia di screening GWAS, su molte malattie umane così come sui tratti correlati sta trasformando l’interesse in studi su varianti più rare con effetti più grandi sull’esito della malattia. Quindi la selezione rigorosa dei fenotipi clinici e la prioritizzazione di piccole coorti di pazienti per il sequenziamento diretto del genoma intero potrebbe essere la soluzione migliore per identificare le varianti causali putative.