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Un segno di numero (#) è usato con questa voce perché la sindrome cri-du-chat è una ben descritta aneusomia parziale risultante dalla delezione del braccio corto del cromosoma 5. C’è un’alta probabilità che la delezione di più geni sia responsabile del fenotipo così come l’evidenza che la delezione del gene della trascrittasi inversa della telomerasi (TERT; 187270) è specificamente coinvolto nei cambiamenti fenotipici della sindrome cri-du-chat.

La sindrome Cri-du-chat è stata descritta per la prima volta da Lejeune et al. (1963) come una sindrome congenita ereditaria associata alla delezione di parte del braccio corto del cromosoma 5. Le delezioni possono variare in dimensioni da estremamente piccole e che coinvolgono solo la banda 5p15.2 all’intero braccio corto. Anche se la maggior parte delle delezioni nascono come nuove mutazioni, circa il 12% deriva da una segregazione sbilanciata di traslocazioni o ricombinazione che coinvolge un’inversione pericentrica in uno dei genitori.

La sindrome di Cri-du-chat è caratterizzata nei bambini piccoli da microcefalia, faccia rotonda, ipertelorismo, micrognazia, pieghe epicantali, orecchie basse, ipotonia e grave ritardo psicomotorio e mentale. Uno dei tratti più caratteristici nei neonati è un grido acuto simile a quello di un gatto che è solitamente considerato diagnostico per la sindrome (vedi Overhauser et al., 1994); tuttavia, il caratteristico grido simile a quello di un gatto senza le tipiche caratteristiche dismorfiche e di sviluppo grave della sindrome è stato trovato in individui con una delezione limitata a 5p15.3 (vedi Overhauser et al., 1994 e Gersh et al., 1995).

Kjaer e Niebuhr (1999) hanno studiato le radiografie di profilo della faccia del cranio in 23 pazienti con la sindrome cri-du-chat raccolti in Danimarca negli anni 70. Ventidue pazienti avevano delezioni terminali del cromosoma 5, e 1 paziente aveva una delezione interstiziale. L’angolo della base cranica era nella maggior parte dei casi ridotto e in nessun caso aumentato rispetto agli standard legati all’età per gli individui normali. Malformazioni nei contorni ossei della sella turcica e del clivus si sono verificati in pazienti cri-du-chat con delezioni terminali. Hanno sottolineato che questa specifica regione della base cranica si sviluppa intorno alla notocorda nella posizione da cui il tronco cerebrale di derivazione rombencefalica, il ponte e il cervelletto si sviluppano dorsalmente, e da dove i neuroni della laringe migrano ventralmente. Hanno suggerito che un campo di sviluppo cranico, originato dalla posizione notocordale, è coinvolto nelle manifestazioni della sindrome cri-du-chat.

Van Buggenhout et al. (2000) hanno sottolineato che con l’avanzare dell’età il quadro clinico della sindrome cri-du-chat diventa meno evidente. Hanno presentato 7 pazienti con la sindrome da delezione 5p, con età che vanno dai 16 ai 47 anni. Alcune delle caratteristiche cliniche, come il viso lungo, la macrostomia e la scoliosi, sono diventate più evidenti. Tutti i pazienti erano gravemente o profondamente ritardati mentalmente, tranne uno che era leggermente ritardato. La diagnosi era difficile da fare in alcuni dei pazienti che sono stati visti per la prima volta in età più avanzata. In alcuni di loro, l’aspetto craniofacciale assomigliava a quello della sindrome di Angelman (105830). La maggior parte dei pazienti ha avuto periodi di comportamento distruttivo, automutilazione e aggressività.

Fang et al. (2008) hanno riportato una famiglia cinese Han di 3 generazioni in cui 5 membri avevano la sindrome cri-du-chat. Il probando era una donna di 62 anni che si è presentata in un reparto psichiatrico con scatti d’ira, autolesionismo, comportamento aggressivo, e sintomi psicotici, tra cui deliri di persecuzione, allucinazioni uditive, auto-talking, e auto-ridere. Aveva una voce morbida, acuta, da gatto. La sua figlia di 41 anni aveva un ritardo mentale e simili caratteristiche psicotiche, che sono rare nella sindrome cri-du-chat. Non aveva una voce acuta. Al contrario, gli altri 3 maschi affetti avevano un ritardo mentale da lieve a moderato senza sintomi psicotici. Tutti gli individui affetti sono stati trovati per avere una delezione terminale 10.5-Mb al cromosoma 5p15.2, che è stato confermato e caratterizzato da karyotyping, FISH, array CGH, e analisi PCR quantitativa. Il gene ROPN1L (611756) è risultato interrotto dal breakpoint. Anche se i membri della famiglia colpiti hanno apparentemente condiviso delezioni della stessa dimensione, la variazione dei sintomi mentali all’interno di questa famiglia ha suggerito che altri fattori oltre alla dimensione e alla posizione delle delezioni 5p possono modificare la presentazione mentale dei pazienti con la sindrome cri-du-chat. Fang et al. (2008) hanno notato che la presenza familiare di questo disturbo è rara.

Cornish et al. (1999) hanno descritto una famiglia di 2 generazioni in cui 4 membri avevano una delezione 5p. Il padre di 39 anni non aveva una storia di ritardo nello sviluppo o di dismorfismo facciale, ma ha riferito di aver avuto un pianto insolito nell’infanzia. I suoi 3 bambini sono stati diagnosticati alla nascita con la sindrome di cri-du-chat a causa di un grido insolito e di un basso peso alla nascita. I fratelli 1 e 3, di 13 e 6 anni, hanno frequentato la scuola tradizionale, mentre il fratello 2, di 10 anni, ha frequentato una scuola per lievi-moderate difficoltà di apprendimento. Il cariotipo ha rivelato una delezione terminale (5p15.3-pter) in tutti e 4 i membri della famiglia. L’analisi FISH ha rivelato che il breakpoint della delezione era localizzato a 5p15.3. I test neuropsicologici nella famiglia hanno rivelato un quoziente d’intelligenza completo nella gamma media con l’eccezione del fratello 2 che aveva un quoziente d’intelligenza medio-basso. L’esame dei fratelli ha rivelato una ridotta capacità di linguaggio espressivo e di articolazione. Gli autori hanno notato che la discrepanza del linguaggio espressivo-ricettivo era stata riportata anche in bambini con la tipica sindrome del cri-du-chat, ma con una gravità molto maggiore.

Nguyen et al. (2015) hanno esaminato i dati di storia naturale basati sui rapporti dei genitori coinvolti nella 5p Minus Society, un gruppo di supporto familiare online. I dati sono stati raccolti su 286 individui, di cui il 59% erano donne. I problemi di salute per gli individui con 5p- includevano la perdita dell’udito (8,4% dei pazienti) e problemi oftalmologici (46%). L’intervento precoce ha dimostrato il raggiungimento anticipato delle pietre miliari dello sviluppo rispetto ai bambini che non avevano ricevuto l’intervento.

Variabilità clinica

Ladekarl (1968) ha riportato un paziente con caratteristiche della sindrome cri-du-chat e della sindrome di Goldenhar (164210) associate ad una delezione 5q. Choong et al. (2003) hanno segnalato un neonato maschio, nato da genitori non consanguinei, che aveva caratteristiche cliniche della sindrome cri-du-chat e della sindrome di Goldenhar. Alla nascita, è stato notato per avere caratteristiche facciali dismorfiche, tra cui etichette preauricolari bilaterali, orecchie ruotate, pieghe epicantali, un lipodermoide epibulbare sinistro e un capezzolo sinistro accessorio. Aveva anche perdita dell’udito e difficoltà di alimentazione a causa di atresia esofagea con fistola tracheoesofagea e rene a ferro di cavallo. Inoltre, ha avuto un alto-pitched, gatto-come grido, caratteristico della sindrome di cri-du-chat. L’analisi citogenetica ha rilevato una delezione terminale del cromosoma 5p14, costante con il luogo di cri-du-chat. L’associazione della sindrome di Goldenhar e della sindrome di cri-du-chat in questo paziente ha suggerito che il luogo del cromosoma 5p14 può harbor un gene implicato con la sindrome di Goldenhar.

La sindrome cri-du-chat sembra essere una delle più comuni sindromi da delezione umana, con un’incidenza che varia da 1 su 20.000 a 1 su 50.000 nascite (Niebuhr, 1978). La frequenza nelle popolazioni di pazienti profondamente ritardati (QI inferiore a 20) è di circa l’1% (Niebuhr, 1978).

Overhauser et al. (1994) hanno analizzato i breakpoints della delezione 5p in 49 individui usando ibridi di cellule somatiche. Hanno usato sonde di DNA specifiche per 5p per ordinare in modo inequivocabile la maggior parte dei punti di rottura cromosomici presenti tramite ibridazione su DNA ibrido di cellule somatiche. I confronti tra le delezioni presenti nei pazienti e le loro caratteristiche cliniche hanno identificato diverse regioni cromosomiche che erano coinvolte in specifiche caratteristiche cliniche. Una regione cromosomica critica coinvolta nel grido acuto ha mappato al 5p15.3 prossimale (sonda D5S727), mentre la regione cromosomica coinvolta nelle restanti caratteristiche della sindrome ha mappato in una piccola regione all’interno del 5p15.2 centrale (sonda D5S721). Quest’ultima regione è stata stimata essere circa 2 Mb di dimensione. Le delezioni che non includevano queste 2 regioni cromosomiche presentavano fenotipi clinici variabili da un grave ritardo mentale e microcefalia a un fenotipo clinicamente normale.

Gersh et al. (1995) hanno studiato 4 famiglie in cui i pazienti con delezioni 5p avevano solo il caratteristico grido da gatto, con uno sviluppo da normale a leggermente ritardato. La posizione precisa della delezione in ogni famiglia è stata determinata mediante ibridazione in situ a fluorescenza usando fagi lambda e cloni cosmidici. Tutti i punti di rottura della delezione hanno mappato distale ad una regione cromosomica implicata con le caratteristiche facciali ed il ritardo mentale e di sviluppo severo nella sindrome del cri-du-chat. I punti di interruzione erano situati distalmente alla regione 5p15.2 e indicavano a Gersh et al. (1995) che un’altra componente genetica di questa sindrome del gene contiguo è situata in quell’area.

Simmons et al. (1997) hanno isolato dei cDNA dalla regione critica del cri-du-chat tramite sequenziamento diretto di una libreria di cDNA specifica del cromosoma 5. Un gene simile alla trombospondina e altri 3 cDNA sono stati considerati geni candidati per la sindrome da delezione del gene contiguo del cri-du-chat.

Cerruti Mainardi et al. (2001) hanno studiato 80 pazienti con la sindrome cri-du-chat. Sessantadue avevano una delezione terminale 5p con breakpoints che andavano da p13 a p15.2. Sette pazienti avevano una delezione interstiziale 5p; 4 avevano una traslocazione de novo, e 3 avevano una traslocazione familiare. Tre avevano un’anomalia 5p de novo che coinvolgeva 2 linee cellulari riarrangiate, e 1 aveva una delezione 5p derivante da un’inversione paterna. Cerruti Mainardi et al. (2001) hanno identificato una regione critica a p15.2 per il dismorfismo e il ritardo mentale e una regione separata a p15.3 per il grido gattoso, questa regione è delimitata dai marcatori a D5S13 e D5S731. Hanno anche suggerito una regione separata a p15.3 per il ritardo del linguaggio. I 62 pazienti sono stati suddivisi in 4 gruppi in base alla dimensione della delezione ed è stata identificata una tendenza significativa, con un aumento della gravità del dismorfismo e del ritardo nello sviluppo corrispondente all’aumento della dimensione della delezione.

Medina et al. (2000) hanno determinato che il gene CTNND2 (604275) mappa in una regione specifica del cromosoma 5p15.2 implicata nel fenotipo di ritardo mentale della sindrome cri-du-chat. Hanno caratterizzato i punti di rottura nei pazienti con delezioni terminali 5p rispetto alla gravità del ritardo mentale e la posizione fisica del gene CTNND2 e hanno trovato una forte correlazione tra perdita emizigote di CTNND2 e grave ritardo mentale. Medina et al. (2000) hanno concluso che questi risultati, e le proprietà di CTNND2 come una proteina specifica per i neuroni, espressa all’inizio dello sviluppo e coinvolta nella motilità cellulare, hanno sostenuto il suo ruolo nel ritardo mentale della sindrome cri-du-chat quando presente in una sola copia.

Il gene TERT è localizzato nella porzione distale del cromosoma 5p (cioè 5p15.33) ed è il componente limitante per l’attività della telomerasi, che è essenziale per il mantenimento della lunghezza dei telomeri e la proliferazione cellulare sostenuta. Zhang et al. (2003) hanno dimostrato che una delezione dell’allele TERT si è verificata in tutti i 10 pazienti con sindrome cri-du-chat che hanno esaminato. L’induzione dell’mRNA di TERT nei linfociti proliferanti derivati da 5 dei 7 pazienti era inferiore a quella degli individui di controllo non affetti. I linfociti dei pazienti hanno esibito telomeri più corti rispetto agli individui non affetti di pari età (P inferiore a 0.0001). Una riduzione della durata della vita replicativa e un alto tasso di fusioni cromosomiche sono stati osservati nei fibroblasti dei pazienti in coltura. La ricostituzione dell’attività telomerasica tramite l’espressione ectopica di TERT ha esteso la lunghezza dei telomeri, aumentato i raddoppiamenti della popolazione e impedito la fusione end-to-end dei cromosomi. Zhang et al. (2003) hanno suggerito che l’aploinsufficienza per il mantenimento dei telomeri in vivo può essere un elemento genetico che contribuisce ai cambiamenti fenotipici nella sindrome cri-du-chat.

Perfumo et al. (2000) hanno riportato 3 bambini con riarrangiamenti 5p a mosaico, 2 con una linea cellulare parzialmente monosomica e una linea cellulare parzialmente monosomica/trisomica e 1 con 2 diverse linee cellulari parzialmente monosomiche.

Zhang et al. (2005) hanno usato l’ibridazione genomica comparativa di array per mappare i cambiamenti del numero di copie del DNA in 94 pazienti con la sindrome cri-du-chat che erano stati attentamente valutati per la presenza del grido caratteristico, il ritardo della parola, la dismorfologia facciale e il livello di ritardo mentale. La maggior parte dei soggetti aveva delezioni semplici che coinvolgono 5p; la delezione era terminale in 67 e interstiziale in 12. Le correlazioni genotipo-fenotipo hanno localizzato la regione associata al grido a 1.5 Mb in 5p15.31 distale, tra BACs che contengono i marcatori D5S2054 e D5S676; ritardo del discorso a 3.2 Mb in 5p15.33-p15.32, tra BACs che contengono D5S417 e D5S635; e la regione associata alla dismorfologia facciale a 2.4 Mb in 5p15.31-p15.2, tra BACs che contengono D5S208 e D5S2887. Il ritardo mentale dipendeva approssimativamente dalla dimensione e dalla posizione della delezione 5p, ma c’erano molti casi in cui il ritardo era sproporzionatamente grave, data la delezione 5p. Tutti i 15 di questi casi, circa due terzi dei pazienti gravemente ritardati, sono stati trovati per avere aberrazioni del numero di copie in aggiunta alla delezione 5p. La limitazione della considerazione ai pazienti con solo delezioni 5p ha chiarito l’effetto di tali delezioni e ha suggerito la presenza di 3 regioni, denominate MR-I, MR-II e MR-III, con effetti diversi sul ritardo. Le delezioni che includono MR-I, una regione di 1.2 Mb che si sovrappone alla regione critica cri-du-chat precedentemente definita ma che non include MR-II e MR-III, hanno prodotto un livello moderato di ritardo. Le delezioni limitate a MR-II, situate appena prossimalmente a MR-I, hanno prodotto un livello più lieve di ritardo, mentre le delezioni limitate all’ancora più prossimale MR-III non hanno prodotto alcun fenotipo distinguibile. Tuttavia, il ritardo mentale aumentava man mano che le delezioni che includevano MR-I si estendevano progressivamente in MR-II e MR-III, e il ritardo mentale diventava profondo quando tutte e 3 le regioni venivano eliminate.

Elmakky et al. (2014) hanno riportato una famiglia di 3 generazioni con una sindrome cri-du-chat atipica e una traslocazione sbilanciata tra i cromosomi 5 e 15 con conseguente delezione di 5,5 Mb di 5p15.33-p15.32. I 5 membri della famiglia colpiti hanno condiviso diverse caratteristiche cliniche tra cui il grido simile a quello di un gatto/la voce acuta, la microcefalia, il ritardo della crescita e il dismorfismo facciale. Un lieve ritardo del linguaggio è stato notato nei gemelli di 24 mesi. Nessun deterioramento intellettuale è stato trovato negli altri membri della famiglia (fratello maggiore, padre e nonna paterna). L’analisi citogenetica ha rivelato un cromosoma derivato 5 con una traslocazione del braccio intero del cromosoma 15. L’array CGH dell’intero genoma ha trovato una delezione terminale di 5,5 Mb. L’analisi di conferma tramite FISH specifico del locus ha rivelato l’assenza del segnale subtelomerico 5p. Elmakky et al. (2014) hanno confermato la regione di ritardo del discorso precedentemente riportata da Zhang et al. (2005).

South et al. (2006) hanno riportato un bambino con la sindrome cri-du-chat e una delezione terminale 5p14.3 che l’analisi dei microsatelliti ha confermato essere ereditata dalla madre. L’analisi FISH ha identificato un’inversione paracentrica, inv(5)(p13.3p15.3), nella madre. South et al. (2006) hanno notato che questo era un caso insolito perché i portatori di inversione paracentrica di solito non hanno figli vivi, poiché si prevede che la ricombinazione porti a cromosomi instabili che sono embrionalmente letali. South et al. (2006) hanno proposto un meccanismo che coinvolge la formazione di cromosomi dicentrici con successiva rottura e guarigione dei telomeri durante la meiosi per spiegare i risultati in questo caso.