Le impurità della nitrosamina sono diventate un focus per le autorità nel luglio 2018, quando hanno annunciato un richiamo di farmaci bloccanti il recettore dell’angiotensina II (ARB), noti come “sartani”, a causa della presenza di un’impurità, N-nitrosodimetilamina (NDMA). Valsartan e Losartan sono i più colpiti e diversi lotti di questi prodotti sono stati richiamati.

Da allora, altri casi di lotti di sostanze e prodotti farmaceutici contaminati da nitrosammine sono stati resi noti. Negli Stati Uniti, c’è stato un richiamo di prodotti farmaceutici contenenti la sostanza farmaceutica ranitidina, un bloccante del recettore H2 dell’istamina. Questi prodotti sono anche in fase di revisione da parte dell’EMA, che ha sollecitato i produttori a testare i prodotti farmaceutici contenenti pioglitazone, un sensibilizzatore dell’insulina, così come la Metformina, presente nei farmaci per il diabete. Richiami e ulteriori revisioni sono in corso da parte di diverse autorità nazionali in Canada, Svizzera e Singapore.

Cosa sono le nitrosammine?

Le nitrosammine sono una famiglia di impurità cancerogene che si formano dalla reazione di ammine secondarie, ammidi, carbammati, derivati dell’urea con nitrito o altri agenti azotati con l’azoto allo stato +3.

Le nitrosammine sono classificate dalla linea guida ICH M7(R1) come impurità di classe 1, “noti cancerogeni mutageni”, sulla base di dati di cancerogenicità e mutagenicità sui roditori. Sono classificati dall’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) come 2A – Probabili cancerogeni in base ai dati su un certo numero di specie studiate.

È noto che le nitrosammine presenti nei Sartani possono formarsi durante la produzione di Sartani che contengono una specifica struttura ad anello nota come anello tetrazolico in determinate condizioni e quando vengono utilizzati determinati solventi, reagenti e altre materie prime. Inoltre, è possibile che le impurità siano presenti in alcuni prodotti a causa di attrezzature o reagenti contaminati utilizzati nel processo di produzione.

Quali sono le cause principali attualmente identificate per la presenza di nitrosammine per tutti i prodotti?

• Uso di nitrito di sodio (NaNO2), o altri agenti nitrosanti.
• Uso di materie prime contaminate nel processo di produzione degli API (es.
• Utilizzo di materiali di recupero (ad esempio solventi, reagenti e catalizzatori).
• Utilizzo di materiali di partenza e intermedi contaminati da nitrosamina.
• Contaminazioni incrociate dovute a diversi processi eseguiti sulla stessa linea.
• Processi di degradazione di materiali di partenza, intermedi e sostanze farmaceutiche. Questo potrebbe potenzialmente verificarsi anche durante la formulazione o lo stoccaggio del prodotto finito.
• Uso di certi materiali di imballaggio.

Nuovi requisiti per i test

È imperativo che i produttori comprendano la possibile fonte di formazione di nitrosamine nel loro processo di produzione e aggiungano controlli adeguati per ridurre la possibilità di formazione di queste impurità cancerogene.

L’industria farmaceutica deve guardare oltre l’ovvio e capire che la qualità dei reagenti e dei solventi, anche quelli usati relativamente a monte nel processo di produzione, sono fondamentali per assicurare la qualità della sostanza farmaceutica finale.

Da settembre 2019, tutti i titolari di autorizzazione all’immissione in commercio (MAH) dell’UE di medicinali per uso umano stanno affrontando un nuovo requisito per esaminare i loro prodotti farmaceutici per la possibile presenza di nitrosammine. L’Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha inviato un avviso, ai titolari di autorizzazione all’immissione in commercio per rivedere i loro prodotti medicinali per uso umano contenenti API sintetizzati chimicamente sul potenziale rischio di contenere impurità nitrosammine prima di aprile 2020, tra cui:

• Passo 1: Valutazione del rischio
  I MAH dovrebbero eseguire la valutazione del rischio dei loro prodotti medicinali contenenti API sintetizzati chimicamente.
• Fase 2: Test di conferma
  I test di conferma devono essere eseguiti utilizzando metodi adeguatamente convalidati e sensibili in I MAH devono informare immediatamente le autorità competenti se i test confermano la presenza di un’impurità nitrosamina, indipendentemente dalla quantità rilevata.
• Fase 3: Modifiche all’autorizzazione all’immissione in commercio
  Le aziende farmaceutiche devono richiedere una variazione in modo tempestivo per introdurre qualsiasi cambiamento necessario, come una modifica del processo di produzione o cambiamenti alle specifiche del prodotto.

Altre autorità hanno iniziato un approccio equivalente, ad es.g. Health Canada, TGA (Australia), Swissmedic.

Nuovi limiti

Le agenzie di regolamentazione stanno fissando limiti provvisori basati sulla dose massima giornaliera.

I limiti saranno abbassati in futuro con l’aspettativa che i produttori assicurino l’assenza quasi completa di impurità di nitrosammine. Per esempio, con il sartan c’è un periodo di transizione di due anni (termina il 04/2021) dopo di che i limiti dovrebbero essere 0,03 ppm.

Perché scegliere Eurofins BioPharma Product Testing?

L’analisi delle nitrosammine può essere difficile. Livelli bassissimi di queste impurità devono essere quantificati in matrici diverse e complesse. I metodi sviluppati devono poi essere convalidati per essere conformi ai requisiti GMP.

• Eurofins è dotata di tutte le attrezzature necessarie per soddisfare questi limiti, compresi i sistemi LC MSMS e GC MSMS.
• Eurofins ha esperienza nei test sulle nitrosamine, compresi i metodi di convalida per sartani e ranitidina, nonché i metodi di screening.
• Eurofins può fornire supporto sia tossicologico che analitico per la valutazione del rischio.
• Eurofins è una rete di laboratori con una vasta capacità in più siti a livello globale.
• Tutti i laboratori Eurofins BPT eseguono questi test secondo i requisiti GMP.

I nostri laboratori sono specializzati nello sviluppo e nella validazione di metodi altamente sensibili e specifici per valutare impurità cancerogene o genotossiche nei prodotti farmaceutici. Affrontiamo regolarmente le sfide di bassi livelli di rilevamento, matrici difficili e identificazione di impurità sconosciute durante il processo di sviluppo del metodo farmaceutico.

Oltre all’analisi delle impurità farmaceutiche con esperienza, possiamo supportare MAH con valutazioni del rischio tossicologico. I nostri esperti tossicologi conducono valutazioni del rischio per affrontare gli estraibili &leggibili, le impurità elementari (ICH Q3D).

La nostra esperienza:

Eurofins BioPharma Product Testing ha già assistito molti clienti nel soddisfare questo nuovo requisito tempestivo con servizi conformi alle GMP, tra cui:

Sartani

• Validazione di metodi per sartan DS, con il più basso LOD/LOQ possibile.

Ranitidina/Metformina

• Metodi di validazione per DS e DP, con LOD/LOQ <Limite provvisorio
• Test limite per lo screening del prodotto

Droga non sartana: (medicinali per uso umano contenenti principi attivi farmaceutici sintetizzati chimicamente)

• Valutazione del rischio e servizi di supporto di esperti (chimica e tossicologia)
• Metodi di screening a supporto della valutazione del rischio (su ogni matrice DS e/o DP)
• Metodi di test di conferma eseguiti utilizzando metodi adeguatamente validati e sensibili.

1U.S. Food and Drug Administration; “FDA updates on angiotensin II receptor blocker (ARB) recalls including valsartan, losartan and irbesartan”;; https://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm613916.htm; aggiornato al 13 novembre 2019.
2Consiglio internazionale per l’armonizzazione dei requisiti tecnici dei prodotti farmaceutici per uso umano; “ICH Harmonised Guideline – Assessment And Control Of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk, M7(R1)”; 31 marzo 2017, http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Multidisciplinary/M7/M7_R1_Addendum_Step_4_2017_0331.pdf
3International Agency for Research on Cancer; “IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans: Smokeless Tobacco and Some Tobacco-specific N-Nitrosamines”; Volume 89, 2007, https://monographs.iarc.fr/iarc-monographs-on-the-evaluation-of-carcinogenic-risks-to-humans-32/
4Information on nitrosamines for marketing authorization holders (EMA/189634/2019) Domande e risposte su “Information on nitrosamines for marketing authorization holders” (EMA/CHMP/428592/2019 Rev. 1)