PRECAUZIONI
Generale
Squilibrio elettrolitico e aumento del BUN
La determinazione degli elettroliti sierici per rilevare un possibile squilibrio elettrolitico deve essere eseguita ad intervalli appropriati.
I pazienti devono essere osservati per segni clinici di squilibrio di fluidi o elettroliti: ad es, iponatriemia, alcalosi ipocloremica e ipokaliemia. La determinazione degli elettroliti nel siero e nelle urine è particolarmente importante quando il paziente vomita eccessivamente o riceve fluidi parenterali. I segni di avvertimento o i sintomi di uno squilibrio di fluidi ed elettroliti, indipendentemente dalla causa, includono secchezza della bocca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, confusione, convulsioni, dolori muscolari o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia, e disturbi gastrointestinali come nausea e vomito.
Iponatriemia e ipocloremia possono verificarsi durante l’uso di tiazidi e altri diuretici. Qualsiasi deficit di cloruro durante la terapia con tiazidi è generalmente lieve e può essere diminuito dal componente amiloride HCl di MODURETIC (amiloride e idroclorotiazide). L’ipocloremia di solito non richiede un trattamento specifico tranne che in circostanze straordinarie (come nella malattia epatica o nella malattia renale). L’iponatriemia da diluizione può verificarsi in pazienti edematosi nella stagione calda; la terapia appropriata è la restrizione dell’acqua, piuttosto che la somministrazione di sale, tranne in rari casi in cui l’iponatriemia è pericolosa per la vita. In deplezione effettiva di sale, la sostituzione appropriata è la terapia di scelta.
L’ipokaliemia può svilupparsi durante la terapia con tiazide, soprattutto con diuresi vivace, quando è presente cirrosi grave, durante l’uso concomitante di corticosteroidi o ACTH, o dopo una terapia prolungata. Tuttavia, questo di solito è impedito dal componente amiloride HCl di MODURETIC (amiloride e idroclorotiazide).
Interferenza con adeguata assunzione orale di elettroliti contribuirà anche a ipokaliemia. Ipokalemia può causare aritmia cardiaca e può anche sensibilizzare o esagerare la risposta del cuore agli effetti tossici della digitale (ad esempio, aumento dell’irritabilità ventricolare).
Thiazide ha dimostrato di aumentare l’escrezione urinaria di magnesio; questo può provocare ipomagnesiemia. L’amiloride HCl, un componente di MODURETIC (amiloride e idroclorotiazide), ha dimostrato di diminuire la maggiore escrezione urinaria di magnesio che si verifica quando una tiazide o un diuretico dell’ansa è usato da solo.
Incrementi nei livelli di BUN sono stati riportati con amiloride HCl e con idroclorotiazide. Questi aumenti di solito hanno accompagnato l’eliminazione vigorosa dei fluidi, specialmente quando la terapia diuretica è stata usata in pazienti gravemente malati, come quelli che avevano cirrosi epatica con ascite e alcalosi metabolica, o quelli con edema resistente. Pertanto, quando MODURETIC (amiloride e idroclorotiazide) viene somministrato a tali pazienti, è importante un attento monitoraggio dei livelli sierici di elettroliti e BUN. In pazienti con preesistente malattia epatica grave, encefalopatia epatica, manifestata da tremori, confusione e coma, e ittero aumentato, sono stati riportati in associazione con la terapia diuretica tra cui amiloride HCl e idroclorotiazide.
In pazienti con malattia renale, i diuretici possono precipitare azotemia. Gli effetti cumulativi dei componenti di MODURETIC (amiloride e idroclorotiazide) possono svilupparsi in pazienti con funzione renale compromessa. Se la compromissione renale diventa evidente, MODURETIC deve essere interrotto (vedere CONTRAINDICAZIONI e AVVERTENZE).
Cancerogenicità, mutagenicità, compromissione della fertilità
Studi a lungo termine sugli animali non sono stati eseguiti per valutare gli effetti sulla fertilità, mutagenicità o potenziale cancerogeno di MODURETIC (amiloride e idroclorotiazide).
Amiloride HCl
Non ci sono state prove di un effetto tumorale quando l’amiloride HCl è stata somministrata per 92 settimane ai topi a dosi fino a 10 mg/kg/giorno (25 volte la dose massima giornaliera umana). L’amiloride HCl è stata anche somministrata per 104 settimane a ratti maschi e femmine a dosi fino a 6 e 8 mg/kg/giorno (15 e 20 volte la dose massima giornaliera per gli esseri umani, rispettivamente) e non ha mostrato alcuna prova di cancerogenicità.
Amiloride HCl era priva di attività mutagena in vari ceppi di Salmonella typhimurium con o senza un sistema di attivazione dei microsomi del fegato dei mammiferi (test Ames).
Idroclorotiazide
Studi di alimentazione di due anni nei topi e nei ratti condotti sotto gli auspici del National Toxicology Program (NTP) non hanno scoperto alcuna prova di un potenziale cancerogeno dell’idroclorotiazide nei topi femmina (a dosi fino a circa 600 mg/kg/giorno) o nei ratti maschi e femmina (a dosi fino a circa 100 mg/kg/giorno). L’NTP, tuttavia, ha trovato prove equivoche di epatocarcinogenicità nei topi maschi.
L’idroclorotiazide non è risultata genotossica in vitro nel test di mutagenicità Ames dei ceppi di Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 e TA 1538 e nel test dell’ovaio di criceto cinese (CHO) per le aberrazioni cromosomiche, o in vivo in saggi che utilizzano cromosomi di cellule germinali di topo, cromosomi di midollo osseo di criceto cinese e il gene del tratto letale recessivo legato al sesso di Drosophila. Risultati positivi del test sono stati ottenuti solo nel test in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (clastogenicità) e nel test delle cellule di linfoma del topo (mutagenicità), utilizzando concentrazioni di idroclorotiazide da 43 a 1300 ug/mL, e nel test di non disgiunzione dell’Aspergillus nidulans a una concentrazione non specificata.
L’idroclorotiazide non ha avuto effetti negativi sulla fertilità di topi e ratti di entrambi i sessi in studi in cui queste specie sono state esposte, attraverso la loro dieta, a dosi fino a 100 e 4 mg/kg, rispettivamente, prima del concepimento e durante la gestazione.
Gravidanza
Categoria di gravidanza B
Studi di teratogenicità sono stati eseguiti con combinazioni di amiloride HCl e idroclorotiazide in conigli e topi a dosi fino a 25 volte la dose massima giornaliera prevista per gli esseri umani e non hanno rivelato alcuna prova di danno al feto. Nessuna evidenza di compromissione della fertilità nei ratti è stata evidente a livelli di dosaggio fino a 25 volte la dose massima giornaliera prevista per l’uomo. Uno studio perinatale e postnatale sui ratti ha mostrato una riduzione dell’aumento del peso corporeo materno durante e dopo la gestazione ad una dose giornaliera di 25 volte la dose massima giornaliera prevista per gli esseri umani. Anche il peso corporeo dei cuccioli vivi alla nascita e allo svezzamento è stato ridotto a questo livello di dose. Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi delle risposte umane, e a causa dei dati elencati di seguito con i singoli componenti, questo farmaco dovrebbe essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario.
Amiloride HCl
Studi di teratogenicità con amiloride HCl in conigli e topi somministrati rispettivamente a 20 e 25 volte la dose umana massima, non hanno rivelato alcuna prova di danno al feto, sebbene gli studi abbiano mostrato che il farmaco ha attraversato la placenta in quantità modeste. Studi sulla riproduzione nei ratti a 20 volte la dose massima giornaliera prevista per gli esseri umani non hanno mostrato alcuna prova di compromissione della fertilità. A circa 5 o più volte la dose massima giornaliera prevista per gli esseri umani, è stata osservata una certa tossicità in ratti e conigli adulti e si è verificata una diminuzione della crescita e della sopravvivenza dei cuccioli di ratto.
Idroclorotiazide
Effetti teratogeni: Studi in cui l’idroclorotiazide è stata somministrata per via orale a topi e ratti gravidi durante i rispettivi periodi di organogenesi maggiore a dosi fino a 3000 e 1000 mg di idroclorotiazide/kg, rispettivamente, non hanno fornito prove di danni al feto. Non ci sono, tuttavia, studi adeguati e ben controllati in donne incinte.
Effetti nonteratogeni: I tiazidi attraversano la barriera placentare e compaiono nel sangue del cordone ombelicale. C’è un rischio di ittero fetale o neonatale, trombocitopenia e forse altre reazioni avverse che si sono verificate negli adulti.
Madri che allattano
Studi nei ratti hanno dimostrato che l’amiloride viene escreta nel latte in concentrazioni superiori a quelle trovate nel sangue, ma non è noto se l’amiloride HCl viene escreta nel latte umano. Tuttavia, i tiazidi appaiono nel latte materno. A causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei neonati che allattano, una decisione dovrebbe essere presa se interrompere l’allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell’importanza del farmaco per la madre.
Uso pediatrico
La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Uso geriatrico
Gli studi clinici di MODURETIC (amiloride e idroclorotiazide) non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti dai 65 anni in su per determinare se essi rispondono diversamente dai soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e più giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere cauta, di solito a partire dall’estremità bassa della gamma di dosaggio, riflettendo la maggiore frequenza di diminuzione della funzione epatica, renale o cardiaca, e di malattia concomitante o altra terapia farmacologica.
Questo farmaco è noto per essere sostanzialmente escreto dal rene, e il rischio di reazioni tossiche a questo farmaco può essere maggiore nei pazienti con funzione renale compromessa. Poiché i pazienti anziani hanno più probabilità di avere una funzione renale ridotta, la cura deve essere presa nella selezione della dose, e può essere utile monitorare la funzione renale. (Vedi CONTRAINDICAZIONI, Funzione renale compromessa.)
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