Biosintesi e azione degli ormoni corticali surrenali
Mineralocorticoidi sono steroidi surrenali che hanno i loro effetti principali sul trasporto di ioni da parte delle cellule epiteliali, con conseguente perdita di potassio e conservazione del sodio. Il più potente e importante mineralocorticoide naturale è l’aldosterone. Le “pompe” elettrolitiche controllate enzimaticamente nelle cellule epiteliali del tubulo renale e delle ghiandole sudoripare rispondono ai mineralocorticoidi conservando il sodio e il cloruro ed eliminando il potassio. Nel tubulo convoluto distale del nefrone dei mammiferi, esiste un meccanismo di scambio cationico per il riassorbimento del sodio dal filtrato glomerulare e la secrezione di potassio nel lume. Queste reazioni sono accelerate dai mineralocorticoidi e procedono ad un ritmo più lento in loro assenza. Una mancanza di secrezione di mineralocorticoidi (come nell’atrofia surrenale idiopatica dei cani) può risultare in una ritenzione letale di potassio e perdita di sodio.
Gli ormoni glucocorticoidi secreti dalla corteccia surrenale sono coinvolti nel metabolismo intermedio del glucosio. Il cortisolo e quantità minori di corticosterone sono i più importanti glucocorticoidi naturali secreti dalla ghiandola surrenale negli animali domestici. In generale, le azioni dei glucocorticoidi sul metabolismo dei carboidrati, delle proteine e dei lipidi si traducono in un risparmio di glucosio e in una tendenza all’iperglicemia e all’aumento della produzione di glucosio. Gli effetti acuti dei glucocorticoidi sono osservati 15-30 minuti prima che gli effetti compensativi dell’insulina diventino prominenti. C’è una diminuzione dell’assorbimento del glucosio nel tessuto adiposo, nella pelle, nei fibroblasti e nel tessuto linfoide, seguita a breve da un aumento del catabolismo in questi tessuti e nel muscolo. Questo fornisce aminoacidi per la gluconeogenesi, che è aumentata principalmente nel fegato. Inoltre, i glucocorticoidi diminuiscono la lipogenesi e aumentano la lipolisi nel tessuto adiposo, con conseguente rilascio di glicerolo e acidi grassi liberi.
I glucocorticoidi funzionano anche per sopprimere le risposte infiammatorie e immunologiche e quindi attenuare la distruzione dei tessuti associati e la fibroplasia. Tuttavia, sotto l’influenza di alti livelli di glucocorticoidi, c’è un aumento della diffusione delle infezioni e una ridotta resistenza a una serie di malattie batteriche, virali e fungine. I glucocorticoidi possono compromettere la risposta immunologica in qualsiasi fase, dall’interazione iniziale e l’elaborazione degli antigeni attraverso l’induzione e la proliferazione dei linfociti immunocompetenti e la successiva produzione di anticorpi. L’inibizione di un certo numero di funzioni delle cellule linfoidi da parte dei glucocorticoidi fa parte della base della soppressione della risposta immunologica.
I glucocorticoidi diminuiscono anche la reazione infiammatoria iniziale e le sue manifestazioni classiche di calore, gonfiore e dolore. Il grado di iperemia, stravaso, migrazione cellulare e infiltrazione nel sito della lesione è diminuito. Particolarmente importanti sono gli effetti dei glucocorticoidi sulle risposte vascolari di maggiore permeabilità, diapedesi e stravaso. Il flusso sanguigno capillare è diminuito, e c’è meno gonfiore endoteliale. Inoltre, un certo numero di meccanismi fagocitari sono inibiti dai glucocorticoidi, e la clearance delle sostanze particolate dal sangue e dalla linfa è compromessa. L’accumulo di antigeni inghiottiti nei macrofagi è probabilmente legato alla maggiore stabilità delle membrane lisosomiali causata dai glucocorticoidi. C’è una diminuita capacità dei lisosomi di interagire con il materiale fagocitato e rilasciare enzimi idrolitici.
I glucocorticoidi esercitano un effetto negativo sulla guarigione delle ferite. Cani che ricevono alti livelli terapeutici di corticosteroidi surrenali o pazienti animali con iperadrenocorticismo possono avere deiscenza della ferita dopo un intervento chirurgico. Il meccanismo di base coinvolto è l’inibizione della proliferazione dei fibroblasti e della sintesi del collagene, portando ad una diminuzione della formazione di tessuto cicatriziale.
La secrezione di ormoni sessuali surrenalici da parte delle cellule della zona reticularis avviene in condizioni normali, ma in quantità minime che probabilmente sono di minore importanza fisiologica. Le cellule secretorie della zona interna della corteccia sintetizzano progesterone, estrogeni e androgeni. In condizioni patologiche, una secrezione eccessiva di steroidi sessuali surrenali può verificarsi raramente associata a una neoplasia surrenocorticale. Le manifestazioni cliniche di virilismo, sviluppo sessuale precoce o femminilizzazione dipendono da quale steroide viene secreto in eccesso, dal sesso del paziente e dall’età di insorgenza.
Il sistema renina-angiotensina è il principale regolatore della produzione di aldosterone dalla zona glomerulosa della corteccia surrenale. La renina è un enzima secreto nella circolazione dalle cellule dell’apparato juxtaglomerulare del rene. Agisce per scindere la globulina plasmatica angiotensinogeno, per formare l’angiotensina I. Questo decapeptide è ulteriormente idrolizzato in angiotensina II da un enzima di conversione. L’angiotensina II è sia un potente vasocostrittore che un ormone trofico per la zona glomerulosa della corteccia surrenale, con conseguente sintesi e secrezione di aldosterone. È un peptide molto labile che viene rapidamente inattivato nel plasma e nei tessuti dalle angiotensinasi.
Un certo numero di fattori regola la secrezione di renina da parte del rene. Il “ciclo breve” del controllo di feedback negativo è l’inibizione diretta esercitata dall’angiotensina II circolante. Il “ciclo lungo” è esercitato da un’inibizione indiretta di feedback da parte dell’aldosterone sulla secrezione di renina. Il rilascio di renina e infine la secrezione di aldosterone sono aumentati da condizioni che compromettono il flusso e la pressione del sangue al rene, da una grave disidratazione che provoca una diminuzione del volume di sangue intravascolare e dalla deplezione di sodio.
La adrenocorticotropina (ACTH) secreta dall’adenoipofisi è il principale regolatore della crescita corticale surrenale e dell’attività secretoria, in particolare delle cellule della zonae fasciculata e reticularis. La corteccia surrenale secerne quantità fisiologiche di cortisolo solo in risposta alla stimolazione dell’ACTH. La zona glomerulosa (e la sua secrezione di aldosterone) risponde all’ACTH, ma a un livello inferiore rispetto alle zonee fasciculata e reticularis. L’ACTH esercita la sua azione sulle cellule bersaglio attraverso il recettore della melanocortina 2 e la successiva attivazione dell’adenilciclasi e la generazione del mediatore intracellulare, 3′,5′-adenosina monofosfato (AMP ciclico). L’AMP ciclico stimola alcuni enzimi chiave (ad esempio, le protein chinasi) per avviare gli eventi biochimici che portano alla biosintesi degli ormoni corticosteroidi.
Il controllo della secrezione di ACTH da parte dell’adenoipofisi è governato dall’ipotalamo in gran parte attraverso la secrezione di ormone di rilascio della corticotropina (CRH). Questo peptide è secreto dai neuroni dell’ipotalamo nei capillari che formano il sistema portale ipotalamo-ipofisario e trasportano il CRH ai corticotrofi dell’ipofisi. Il CRH agisce stimolando la formazione di cAMP all’interno delle cellule secernenti ACTH, con conseguente rapido rilascio di granuli secretori preformati contenenti ACTH. L’arginina-vasopressina prodotta nei neuroni dell’ipotalamo può anche svolgere un ruolo nella regolazione della secrezione di ACTH in alcune specie.
Il controllo a feedback negativo della secrezione di ACTH è esercitato principalmente dal livello circolante di cortisolo che agisce sulle cellule secretorie dell’ipotalamo e dell’adenoipofisi. Quando i livelli plasmatici di cortisolo sono elevati oltre il normale range fisiologico (come avviene a seguito di somministrazione esogena o con un tumore surrenalico che produce cortisolo), la secrezione di ACTH è soppressa, le cellule secretorie nelle zonee fasciculata e reticularis diminuire il tasso di sintesi e rilascio di ormoni corticosteroidi, e la corteccia surrenale subisce atrofia trofica. Al contrario, quando i livelli di cortisolo sono subnormali, c’è un aumento del rilascio di ACTH dalla ghiandola pituitaria nel tentativo di aumentare la secrezione di cortisolo e riportare i livelli ematici verso la normalità.