Cross ha iniziato la sua carriera televisiva nel 1984 nella soap opera The Edge of Night, interpretando il ruolo ricorrente di Liz Correll. In seguito, si è trasferita da New York a Los Angeles, e presto ha ottenuto ruoli in film per la televisione come The Last Days of Frank and Jesse James, con Johnny Cash e Kris Kristofferson. Nel 1986, è entrata nel cast della soap opera diurna della ABC One Life to Live, dove ha interpretato il ruolo di Kate Sanders, fino al 1987. Ha seguito questo con ruoli da guest-star in spettacoli di prima serata come Who’s the Boss?, Quantum Leap, Knots Landing e Cheers.
Nel 1992, Cross è stata scritturata come Dr. Kimberly Shaw nella soap opera di prima serata della Fox Melrose Place. Ha lasciato nella quinta stagione. È apparsa anche in episodi di sitcom, come Seinfeld, Boy Meets World, Ally McBeal, Spin City e The King of Queens. I suoi ruoli drammatici includono apparizioni in CSI, Strong Medicine, Profiler e Touched by an Angel. I suoi crediti cinematografici includono i film indipendenti Bad Influence (1990), Always Say Goodbye (1996), Just Peck (2009) e Bringing Up Bobby (2011). Nel 2003, Cross ha trascorso una stagione nel ruolo di Linda Abbott nella serie Everwood della WB.
Nel 2004, Cross ha interpretato il ruolo di Bree Van de Kamp in Desperate Housewives. Lo show è stato il successo della stagione televisiva 2004-05, e la Cross è stata nominata per diversi premi per il suo ruolo, tra cui un Emmy Award, tre Golden Globe Awards, e cinque Screen Actors Guild Awards (vincendone due con il cast). Ha anche ricevuto un Satellite Award per la sua performance nella seconda stagione dello show. La serie è andata avanti per otto stagioni fino alla sua conclusione nel 2012. Nel 2014, dopo due anni di pausa, Cross è stata co-protagonista nel ruolo della madre del protagonista nella commedia pilota Fatrick della Fox, che non ha avuto successo. Nel 2015, Cross ha recitato come guest star in un episodio di Law & Order: Special Victims Unit, e successivamente si è unita al cast della serie thriller della ABC Quantico interpretando il ruolo ricorrente del presidente Claire Haas, un ex candidato democratico alla vicepresidenza.