Farmacologia
Anche se l’esatto meccanismo d’azione degli antipsicotici non è stato stabilito, si pensa che essi esercitino i loro effetti antipsicotici bloccando il recettore della dopamina tipo 2 (D2). Il risperidone è un potente antagonista del recettore D2. Usando la tomografia ad emissione di positroni, i ricercatori hanno dimostrato gradi crescenti di occupazione del recettore D2 con dosi crescenti di iniezione di risperidone a lunga durata d’azione. Dosi intramuscolari di 25 mg hanno occupato il 25-48% di questi recettori, mentre dosi da 50 e 75 mg hanno occupato rispettivamente il 59-83% e il 62-72%. Un’analisi della farmacocinetica e della farmacodinamica del risperidone a lunga durata d’azione con concentrazioni di picco simulate ha suggerito che la maggior parte dei soggetti in un ampio studio clinico di fase III che rispondevano a 25 mg ogni due settimane avevano tassi di occupazione di picco del recettore D2 superiori al 70%. È stato suggerito che un tasso di occupazione del recettore D2 del 60-65% è necessario per l’attività antipsicotica e che gli effetti avversi extrapiramidali (EPS) sono più probabili quando l’occupazione del recettore D2 supera l’80%.
Risperidone è anche un potente antagonista dei recettori 5-idrossitriptamina tipo 2 (5-HT2). Questo può risultare in una ridotta propensione a causare EPSs. Il risperidone ha un’alta affinità sia per i recettori 5-HT2 che per i recettori D2. Non ha affinità per i recettori colinergici, si lega ai recettori α1-adrenergici e ha bassa affinità per i recettori H1-histaminergici e α2-adrenergici.
L’attività del risperidone è esercitata sia dal risperidone che dal suo metabolita attivo, 9-idrossirisperidone. I livelli combinati di queste entità sono considerati quando si interpretano i dati farmacocinetici sul risperidone.
Dopo una singola iniezione di risperidone a lunga durata d’azione, si verifica un piccolo rilascio iniziale di farmaco, pari a meno dell’1% della dose somministrata. Molto poco farmaco supplementare viene rilasciato per tre settimane. Dopo questo periodo di ritardo, inizia il rilascio principale di risperidone. Il rilascio è sostenuto durante le settimane 4-6 dopo la somministrazione e diminuisce entro la settimana 7. La somministrazione ripetuta ogni due settimane raggiunge livelli plasmatici allo stato stazionario dopo la quarta iniezione. Quando il trattamento orale viene continuato a pieno dosaggio per tre settimane dopo l’iniezione iniziale, i livelli di depressione dopo la prima e la seconda iniezione sono paragonabili ai livelli di depressione allo stato stazionario osservati quando sono state somministrate quattro o cinque iniezioni. Questo ha portato alla raccomandazione che la terapia orale sia continuata al pieno dosaggio per le prime tre settimane di terapia con la formulazione iniettabile.
L’aumento delle dosi di risperidone a lunga durata d’azione per iniezione entro l’intervallo di 25-75 mg comporta un aumento lineare dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC). In uno studio in aperto di 15 settimane in 86 pazienti con schizofrenia, quelli la cui condizione è stata stabilizzata da 2, 4 o 6 mg di risperi-done orale al giorno per almeno 4 settimane hanno avuto AUC simili a quelle generate dalla somministrazione di risperidone per iniezione a lunga durata d’azione in dosi di 25, 50 o 75 mg ogni 2 settimane, rispettivamente. Mentre le concentrazioni plasmatiche di depressione delle formulazioni orali e iniettabili erano simili, il livello plasmatico di picco era inferiore del 25-32% con la formulazione a lunga durata d’azione (p < 0,05, analisi della varianza). Pertanto, l’iniezione a lunga durata d’azione causa una riduzione delle fluttuazioni da picco a picco nel risperidone plasmatico (range, 56-71%) rispetto al trattamento orale (118-129%) ( Tabella 1 ).
I livelli plasmatici di risperidone non sono ben correlati con gli effetti clinici, quindi le implicazioni cliniche dell’equivalenza di dosaggio tra le formulazioni orali e iniettabili a lunga durata d’azione e delle riduzioni delle fluttuazioni picco-picco non sono chiare. Dal momento che i tassi di occupazione del recettore D2 più alti sono correlati a maggiori effetti avversi, concentrazioni di picco più basse possono risultare in una migliore tollerabilità. Con i vecchi antipsicotici depotenziati, gli effetti clinici sono stati ottenuti con concentrazioni plasmatiche un po’ più basse di quelle ottenute per via orale. Pertanto, possono essere necessarie dosi più basse piuttosto che dosi farmacocineticamente equivalenti della formulazione iniettabile.
A parte le differenze nelle fasi di assorbimento e rilascio, la farmacocinetica del risperidone orale e a lunga durata d’azione è simile. Il risperidone si distribuisce rapidamente in tutto il corpo, con un volume di distribuzione di 1-2 L/kg. Nel plasma, il risperidone è legato all’albumina e alla α1 acido-glicoproteina. Il legame alle proteine plasmatiche del risperidone e del suo metabolita 9-idrossirisperidone è del 90% e del 77%, rispettivamente. Il risperidone viene metabolizzato dall’isoenzima 2D6 del citocromo P-450 (CYP) a 9-idrossirisperidone, che ha un’attività farmacologica simile a quella del risperidone. Il risperidone e il suo metabolita formano la parte attiva antipsicotica. Una via alternativa per il metabolismo del risperidone è la N-dealchilazione. I tassi di clearance del risperidone e del 9-idrossirisperidone sono 5,0 e 13,7 L/ora, rispettivamente, nei metabolizzatori CYP2D6 estesi e 3,2 e 3,3 L/ora, rispettivamente, nei metabolizzatori poveri. L’emivita del risperidone orale è di circa 3 ore, mentre quella del 9-idrossirisperidone è di 24 ore. L’emivita del risperidone a lunga durata d’azione è da quattro a sei giorni a causa del profilo a rilascio prolungato piuttosto che dell’emivita metabolica. Il risperidone a lunga durata d’azione viene completamente eliminato dal corpo dopo sei-sette settimane. Nessun accumulo di risperidone è stato osservato durante l’uso a lungo termine (12 mesi) in soggetti trattati con dosi da 25 a 75 mg di risperidone a lunga durata d’azione per iniezione ogni due settimane.