Discussione
I vasi linfatici svolgono un ruolo centrale nel mantenimento dell’equilibrio dei liquidi interstiziali. Lo sviluppo del sistema vascolare linfatico umano inizia nella sesta-settima settimana di vita embrionale, quasi un mese dopo lo sviluppo dei primi vasi sanguigni. L’angiogenesi e la linfangiogenesi sono strettamente regolate da fattori di crescita, meccanismi di segnalazione intercellulari e cellulari-ECM. Il destino delle cellule endoteliali, d’altra parte, è determinato da un gran numero di segnali diversi, tra i quali alcuni sono simultaneamente trasdotti da numerosi sistemi di recettori ligando-tirosin-chinasi come le famiglie del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), dell’angiopoietina, del PDGF e del TGF-β (23).
Il linfedema è caratterizzato da un gonfiore cronico e invalidante delle estremità causato da un aumento del fluido interstiziale ricco di proteine, che successivamente determina un insufficiente trasporto e drenaggio linfatico (15, 20, 24). La maggior parte dei pazienti con linfedema può essere diagnosticata attraverso un’accurata anamnesi, un esame fisico e un’ecografia. La visualizzazione linfatica può essere indicata per confermare la diagnosi. La linfoscintigrafia isotopica è generalmente considerata come il gold standard per la diagnosi del linfedema, poiché la procedura è minimamente invasiva, facile da eseguire e innocua per l’endotelio linfatico (24, 25). La microlinfografia a fluorescenza è una tecnica praticamente atraumatica usata per visualizzare la rete cutanea superficiale dei linfatici iniziali attraverso la pelle intatta dell’uomo e può anche misurare la pressione e la velocità microlinfatica (26). La linfografia diretta è essenziale per fornire maggiori dettagli anatomici (24). La TAC ha dimostrato di essere altamente sensibile (97%) e specifica (100%). Anche se più costosa, la risonanza magnetica offre maggiori dettagli sull’architettura linfatica e non comporta alcuna esposizione alle radiazioni.
Ci sono due grandi categorie di linfedema: primario (idiopatico) e secondario (acquisito), quest’ultimo con un’alterazione patogenetica nota (20). Nel linfedema primario, che può essere sia isolato o in associazione con altri problemi clinici, sia parte di una sindrome definita, i vasi linfatici possono essere ipoplastici o iperplastici, ma non sono funzionali. In tutti i tipi di linfedema, c’è un accumulo anormale di liquido interstiziale ricco di proteine causato da una malformazione congenita (linfedema primario) o come risultato di un’ostruzione linfatica o di una rottura (linfedema secondario) dei vasi linfatici (22-24). Poiché il nostro paziente aveva un linfedema congenito, è stato diagnosticato un linfedema primario.
Nel nostro paziente è stata identificata una mutazione c.3109G>C nell’esone 23 del gene FLT4. Questa è una mutazione nota che sostituisce un acido aspartico in un’istidina in posizione aminoacidica 1037 della proteina risultante (p.D1037H) situata nel dominio TK II del recettore. Questa mutazione è stata descritta anche in un’altra famiglia (18), ed è stata descritta anche una famiglia con un’altra sostituzione dello stesso aminoacido (18).
Entrambi i genitori del nostro probando erano fenotipicamente normali e senza linfedema. Tuttavia, la mutazione c.3109G>C era presente anche nel padre del probando. La penetranza incompleta o la risoluzione precoce dell’edema nel primo anno di vita che porta a pazienti apparentemente asintomatici è stata descritta in precedenza (8, 9).
In conclusione, riportiamo qui l’identificazione di una mutazione c.3109G>C nell’esone 23 del gene FLT4 in un paziente con diagnosi clinica di malattia di Milroy e suo padre asintomatico. Si tratta di una mutazione nota che sostituisce un acido aspartico con un’istidina in posizione aminoacidica 1037 della proteina risultante (p.Asp1037His). La letteratura fornisce dati sulla base genetica, la patogenesi, la variabilità clinica e le complicazioni a lungo termine della malattia di Milroy. Un’accurata valutazione clinica genetica e un’indagine molecolare contribuiscono a fornire un’adeguata consulenza ai genitori di un bambino affetto. La gestione ottimale dei pazienti richiede la collaborazione di genetisti, neonatologi, pediatri, dermatologi e chirurghi con consapevolezza e conoscenza dell’ampio spettro della malattia di Milroy.