Abstract
La combinazione di due antidepressivi per la depressione resistente al trattamento è una strategia ben supportata dalla letteratura e accettata nella pratica clinica. Piuttosto, l’utilità della combinazione di più di due antidepressivi è controversa. Questo può essere legato alla possibilità di un maggiore carico di effetti collaterali e ai dubbi sulla sua efficacia farmacologica e sul vantaggio terapeutico rispetto ad altre opzioni di trattamento standard. Riportiamo una ricaduta di sintomi depressivi moderati-gravi con insonnia che si è rimessa con successo dopo l’aggiunta di trazodone a una doppia combinazione di paroxetina e mirtazapina (in dosi efficaci standard) in un paziente con depressione resistente al trattamento. Rivediamo anche la letteratura e discutiamo l’utilità della tripla combinazione di antidepressivi nella depressione resistente al trattamento. Questo caso clinico evidenzia l’utilità della combinazione di trazodone come terzo antidepressivo per la ricaduta dei sintomi depressivi dopo il fallimento di una doppia combinazione antidepressiva. Il trazodone può essere vantaggioso nei pazienti che presentano una recidiva di sintomi depressivi da moderati a gravi che includono problemi di sonno e/o insonnia e può essere particolarmente utile quando le benzodiazepine non sono raccomandate. Anche se il suo uso può essere controverso e associato a un rischio maggiore di effetti collaterali, sono necessarie ulteriori indagini per determinare l’efficacia e la sicurezza delle combinazioni di tripli antidepressivi come strategie affidabili per la depressione resistente al trattamento nella pratica clinica.
1. Introduzione
Il disturbo depressivo maggiore è associato a un elevato carico clinico, di morbilità e disabilità. Il numero di episodi precedenti e i sintomi residui subclinici sono stati identificati come principali predittori di recidiva. Gli episodi ricorrenti a loro volta sono stati ipoteticamente implicati nella neurodegenerazione e anche nella disfunzione cognitiva. Un trattamento appropriato per il disturbo depressivo maggiore e la riduzione del suo carico sono quindi importanti questioni terapeutiche chiave attuali. Tuttavia, la depressione resistente al trattamento o la depressione refrattaria al trattamento può assumere nella pratica clinica una vera sfida e può anche avere una definizione ampia: di solito può essere presentato come una mancata risposta a un antidepressivo o due prove con antidepressivi da diverse classi farmacologiche in corsi adeguati (in dose massima per almeno 6 settimane di durata), a due antidepressivi in combinazione, o alla terapia elettroconvulsivante (ECT) o può anche essere presentato quando c’è intolleranza al trattamento o c’è una ricaduta dopo la risposta iniziale al trattamento .
Le attuali linee guida cliniche e di consenso raccomandano, in modo graduale, il cambiamento dell’antidepressivo iniziale dopo il fallimento della dose massima, l’aumento (aggiungendo ormone tiroideo, basse dosi di antipsicotici atipici o stabilizzatori dell’umore), e la combinazione di antidepressivi (polifarmacia antidepressiva). Per quanto riguarda quest’ultima strategia, anche se la combinazione di due antidepressivi con azioni farmacologiche complementari è ben accettata, la combinazione di tre antidepressivi è, al contrario, meno descritta e più controversa. Qui, presentiamo una ricaduta dei sintomi depressivi moderati-gravi in un paziente con depressione resistente al trattamento che è stato efficacemente trattato dopo l’aggiunta di trazodone a una combinazione antidepressiva doppia composta da paroxetina e mirtazapina (in dosi standard); discutiamo anche i pro e i contro della combinazione di tre antidepressivi come strategia nella gestione della depressione resistente al trattamento.
2. Descrizione del caso
Una paziente di 42 anni è stata inviata al nostro ambulatorio dal suo medico di famiglia a causa di sintomi ricorrenti di disturbo depressivo maggiore che non rispondevano al trattamento con paroxetina 20 mg/giorno per 2 mesi. Due anni prima, ha sofferto di un episodio di disturbo depressivo maggiore, da moderato a grave, in comorbilità con il disturbo di panico, che è stato trattato con successo con paroxetina 20 mg/giorno per un periodo di 9 mesi. La paziente ha raggiunto una remissione completa dopo 2 mesi e ha completato altri 6 mesi di trattamento. Dopo aver diminuito gradualmente la paroxetina durante un mese, è rimasta eutanasica nei successivi 12 mesi. Più recentemente, la paziente ha presentato una recrudescenza dei sintomi depressivi con 3 mesi di evoluzione caratterizzata da tristezza, ansia, anedonia, apatia, insonnia, difficoltà nello svolgimento delle attività lavorative a causa della scarsa attenzione e concentrazione, diminuzione della libido sessuale e dell’appetito, stanchezza e astenia, e sentimenti di disperazione e impotenza. La paziente ha ripreso il trattamento con paroxetina 20 mg/giorno nelle precedenti 8 settimane dal suo medico di famiglia. A causa dell’assenza di risposta al trattamento, la paziente è stata orientata al nostro ambulatorio.
Al primo appuntamento, è venuta con suo marito e ha detto che è sposata da 20 anni e ha due figli di 17 e 11 anni. Ha lavorato come dipendente di una fabbrica di abbigliamento negli ultimi 10 anni. Suo marito ha espresso preoccupazione e timore per il suo stato depressivo e ha detto che a casa “si lamentava sempre di tutto”. Non hanno associato la sua condizione clinica all’esistenza di recenti eventi di vita degni di nota, come problemi personali, familiari o lavorativi. Ciononostante, la paziente perdeva giorni di lavoro al suo impiego.
Abbiamo eseguito una valutazione clinica approfondita. All’esame dello stato mentale, la paziente era orientata nel tempo, nel luogo e nella persona. Ha presentato un umore depresso senza ideazione suicida. Era presente un ritardo psicomotorio. Non è stata rilevata alcuna attività allucinatoria e nessun disturbo del pensiero formale o di contenuto. L’intuizione per la sua condizione morbosa era conservata. Gli esami fisici e neurologici erano irrilevanti. Sono stati eseguiti anche gli esami del sangue di routine tra cui l’emocromo completo (FBC), il glucosio plasmatico, l’urea e gli elettroliti (U&E), i test di funzionalità epatica (LFT), i test di funzionalità tiroidea (TFT), le indagini di base sulle urine, lo screening delle droghe illecite, l’elettroencefalogramma e una tomografia computerizzata cerebrale e i risultati erano entro i limiti normali. Non c’erano antecedenti medici o familiari degni di nota e nessuna storia personale di abuso di sostanze. Inoltre, non c’era alcuna storia personale precedente o attuale di sintomi maniacali o ipomaniacali né malattia psichiatrica nella storia familiare.
È stato diagnosticato un disturbo depressivo maggiore, episodio ricorrente, da moderato a grave. La paziente è stata istruita ad aumentare la paroxetina a 40 mg/giorno (20 mg bd) e ad associare mirtazapina 15 mg al momento di coricarsi. Ha partecipato a regolari incontri mensili o bimestrali programmati per il monitoraggio e per eseguire anche una breve psicoterapia cognitivo-comportamentale. Dopo un mese, sebbene ci fosse un leggero miglioramento del suo stato clinico, la paziente ha mantenuto un umore depressivo moderato con insonnia intermedia e finale. Di conseguenza, la mirtazapina è stata portata a 30 mg e dopo 4-6 settimane di questa ottimizzazione del trattamento è stata verificata la sua remissione clinica e la paziente è tornata al lavoro.
Tuttavia, dopo tre mesi di doppia combinazione paroxetina 40 mg/die e mirtazapina 30 mg/die (dopo 6 settimane di remissione della sintomatologia depressiva), si è verificata nuovamente una ricaduta moderata-grave dei sintomi depressivi, accompagnata da insonnia. La ricaduta è di solito, per definizione, il ritorno dei sintomi depressivi prima della remissione completa o entro i primi mesi dopo il raggiungimento della remissione. Secondo il DSM-5, un intervallo di almeno due mesi consecutivi di piena remissione tra un precedente e un nuovo episodio deve essere presente per essere considerato una recidiva. In questo caso particolare, c’è stato un ritorno dei sintomi depressivi prima che la remissione completa abbia raggiunto due mesi di durata e, quindi, una ricaduta del precedente episodio depressivo deve essere considerata.
La paziente e la sua famiglia sono stati informati delle possibili alternative per gestire la ricaduta della sintomatologia tra cui l’ulteriore aumento del dosaggio di paroxetina o mirtazapina; strategie di aumento (tra cui ormoni tiroidei e stabilizzatori dell’umore o antipsicotici in dosi inferiori); l’aggiunta di un terzo antidepressivo che ha proprietà sedative e relativamente ben tollerabile profilo di effetti collaterali, come trazodone; o in alternativa ECT. A causa della possibile richiesta di una benzodiazepina ipnotica concomitante o di un induttore di sonno alle prime alternative, la paziente ha scelto con il marito l’aggiunta di trazodone per la gestione della ricaduta moderata-grave della sintomatologia depressiva accompagnata da insonnia. Questa opzione è stata preferita anche a scapito dell’ECT. Di conseguenza, la paziente è stata istruita ad aumentare lentamente il dosaggio di trazodone (50 mg ogni tre giorni al momento di coricarsi) fino a raggiungere 150 mg/giorno. Le fu anche detto di essere consapevole dei possibili effetti collaterali e di interrompere il trazodone se fossero stati notati gravi sintomi collaterali. Invece, l’aggiunta di trazodone è stata ben tollerata e un notevole miglioramento dei sintomi del sonno è stato verificato dopo aver raggiunto il dosaggio di 150 mg/giorno. Anche la remissione dei rimanenti sintomi depressivi è stata raggiunta dopo 6 settimane e la paziente ha recuperato la sua autostima. Un monitoraggio regolare che includeva la valutazione del peso e della pressione sanguigna e l’elettrocardiogramma, nonché ripetute valutazioni di base del sangue (glucosio plasmatico, FBC, U&E e LFT) e delle urine è stato eseguito prima dell’inizio del trazodone e dopo l’uptitration del trazodone. I valori erano entro i limiti normali e nessun effetto collaterale era rilevabile o segnalato. Dopo 6 mesi, il trazodone è stato gradualmente ridotto (50 mg al mese) e interrotto. Il paziente è rimasto asintomatico ed eutanasico eseguendo paroxetina e mirtazapina in dosaggi di mantenimento per altri 12 mesi e non ha richiesto ulteriori aggiustamenti farmacologici.
3. Discussione
Questo caso illustra una ricaduta della sintomatologia depressiva accompagnata da insonnia in un paziente con depressione resistente al trattamento che già eseguiva una doppia combinazione di paroxetina e mirtazapina (in dosi standard) che è stata trattata con successo aggiungendo trazodone (come terzo antidepressivo). Parallelamente all’ottimizzazione o all’aumento, la combinazione di antidepressivi rappresenta una delle strategie raccomandate nella depressione resistente al trattamento. Tuttavia, rimangono importanti lacune riguardanti il loro rapporto costo-efficacia, i benefici a lungo termine e anche le strategie cliniche da utilizzare quando queste opzioni falliscono. La doppia combinazione di alcuni antidepressivi ha un ampio sostegno in letteratura: inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o venlafaxina (inibitore della ricaptazione della serotonina/noradrenalina, SNRI) + mirtazapina (antidepressivo noradrenergico e serotoninergico specifico, NaSSA) o mianserina (antidepressivo tetraciclico, TeCA); e SSRI più bupropione (inibitore della ricaptazione della noradrenalina e dopamina, NDRI) . Altre combinazioni, come gli inibitori delle monoaminoossidasi (MAOI) + antidepressivi triciclici (TCA) o SSRIs + TCA, hanno meno sostegno, ma sono stati anche in precedenza ampiamente utilizzati e accettati nella pratica clinica. Più controversa, la combinazione di più di due antidepressivi è meno ben studiata e riportata. Questo può essere associato alla possibilità di un maggiore carico di effetti collaterali (compresa la sindrome serotoninergica e la sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico, SIADH) e con maggiori interazioni farmacologiche clinicamente significative secondarie alla polifarmacia. Inoltre, ci sono anche dubbi sul suo vantaggio farmacologico rispetto ad altre strategie standard. Ciononostante, alcuni casi di depressione resistente al trattamento o ricorrente che sono stati trattati con successo con una tripla combinazione antidepressiva sono stati recentemente riportati e possono attirare l’attenzione sulla possibilità di costituire un’opzione terapeutica disponibile e fattibile (Tabella 1).
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| MAOI: inibitore della monoamino ossidasi; NARI: inibitore della ricaptazione della noradrenalina; NaSSA: antidepressivo noradrenergico e serotoninergico specifico; SARI: antagonista della serotonina/inibitore della ricaptazione; SNRI: inibitore della ricaptazione della serotonina/noradrenalina; SSRI: inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina; TCA: antidepressivi triciclici; TeCA: antidepressivo tetraciclico. | |||||||||||||||||||||
In particolare, l’aggiunta di mirtazapina alla paroxetina aumenta l’inibizione SERT della paroxetina (e la minima inibizione NET) attraverso l’antagonismo 5HT2A/5HT2C/5HT3/alpha2 della mirtazapina. La terza aggiunta di trazodone può migliorare l’inibizione della SERT e l’antagonismo 5HT2A/5HT2C e alfa2 contribuendo a massimizzare ulteriormente questa doppia combinazione. Inoltre, può rappresentare una strategia vantaggiosa a scapito dell’aumento del dosaggio del primo o del secondo antidepressivo in dosaggi massimi o sovramassimali. Pertanto, la tripla combinazione di paroxetina + mirtazapina + trazodone può avere globalmente i seguenti effetti antidepressivi complementari individuali: Inibizione SERT (sia paroxetina che trazodone); inibizione NET (paroxetina); antagonismo 5HT3 (mirtazapina); e 5HT2A/5HT2C e antagonismo alfa2 (sia mirtazapina che trazodone). Anche se il trazodone può essere associato a particolari e rari effetti collaterali come il priapismo o l’enuresi notturna, è generalmente ben tollerato, riduce i sintomi della depressione e non è associato ad aumento di peso o disfunzioni sessuali. È importante notare che la sua combinazione con altri antidepressivi, in particolare SSRI e SNRI, è stata utilizzata per ridurre al minimo gli effetti collaterali e risolvere alcuni problemi di tollerabilità come l’ansia o la disfunzione sessuale e anche per colpire i sintomi residui non ben trattati dalla sola inibizione SERT. Gli effetti sedativi complementari di Trazodone attraverso l’antagonismo H1 sono utilizzati anche per migliorare la qualità del sonno e l’insonnia che promuove un uso minore di benzodiazepine. Questa caratteristica è utile in particolari situazioni cliniche in cui l’uso delle benzodiazepine e dei sonniferi può essere scoraggiato (come l’asma, la broncopneumopatia cronica ostruttiva e l’apnea ostruttiva del sonno).
In questo particolare caso clinico la scelta del trazodone è stata quindi influenzata da un effetto immediato sul sonno e di conseguenza sull’affrontare i sintomi di insonnia del paziente e anche nella gestione di altre sintomatologie depressive. Infatti, la capacità del trazodone di migliorare il sonno è stata considerata un importante meccanismo di aumento dell’efficacia di altri antidepressivi. Le alternative di aumentare il dosaggio di paroxetina o mirtazapina potrebbero anche risolvere i sintomi depressivi ma richiedono la prescrizione di un ulteriore ipnotico benzodiazepina o induttore di sonno (almeno durante la fase iniziale). Inoltre, ci sono prove che dimostrano che gli effetti sedativi della mirtazapina o del trazodone potrebbero non aumentare con dosaggi più alti, ma forse un modo per potenziare il loro effetto sedativo potrebbe essere la loro combinazione. Inoltre, la mirtazapina potrebbe anche essere interrotta quando il trazodone è stato iniziato, poiché entrambi possono avere identici effetti antidepressivi (antagonismo 5HT2A/5HT2C/alpha2). Ciononostante, la mirtazapina può anche avere un ulteriore effetto antidepressivo attraverso l’antagonismo 5HT3, contribuendo così a massimizzare la tripla combinazione antidepressiva di paroxetina, mirtazapina e trazodone.
Il trazodone è stato aumentato gradualmente in base alla tolleranza del paziente, accompagnato da un adeguato monitoraggio clinico e una particolare attenzione agli effetti collaterali. Dopo 6 mesi di successo del trattamento e di remissione clinica, il trazodone è stato ridotto e fermato gradualmente, come raccomandato dalle linee guida NICE che considerano che l’agente di incremento dovrebbe essere fermato in prima istanza.
Nonostante il presunto vantaggio teorico di combinare tre diversi antidepressivi con profili farmacologici complementari, il suo utilizzo nella pratica clinica può essere piuttosto influenzato da diversi fattori tra cui la presentazione clinica stessa, le pratiche di prescrizione personale del medico e, ultimo ma non meno importante, la scelta di un paziente chiaramente informata sulle possibili alternative di trattamento disponibili. È interessante notare che l’atteggiamento degli psichiatri sulle pratiche di prescrizione di antidepressivi in ambito clinico è una questione non del tutto ben studiata. Tuttavia, una conveniente conoscenza della farmacologia generale dovrebbe essere presente quando viene presa la decisione sulla polifarmacia. Di conseguenza, il rischio maggiore di interazioni farmacologiche clinicamente significative associate alla polifarmacia antidepressiva può derivare dall’inibizione e dall’induzione degli enzimi epatici del citocromo P450 (CYP), che possono portare rispettivamente alla tossicità dell’antidepressivo o a un effetto subterapeutico. In particolare, l’inibizione della paroxetina degli enzimi CYP1A2 e CYP3A può portare a livelli plasmatici più elevati di mirtazapina; inoltre, la paroxetina inibisce anche il CYP2D6 che può portare a livelli plasmatici più elevati di trazodone. Insieme, questi effetti aggiuntivi possono subire un reciproco aumento dei livelli di antidepressivi e una conseguente tossicità come un rischio maggiore di sindrome da serotonina, anche se questo può essere raro nella pratica clinica. Tuttavia, è stato anche documentato che il rischio di sindrome da serotonina potrebbe aumentare quasi esponenzialmente con l’uso di antidepressivi che agiscono con meccanismi diversi sulla stessa via e quindi questo rischio non dovrebbe essere trascurabile.
Il paziente, tuttavia, non ha presentato alcun segno o sintomo di sindrome da serotonina e anche le interazioni farmacologiche non sono state presumibilmente verificate su questo caso clinico a causa dell’assenza di effetti collaterali e tossicità riportati. In generale, anche se queste interazioni possono essere farmacologicamente ben previste nella pratica clinica, è stato recentemente documentato che importanti polimorfismi genetici associati agli enzimi citocromici possono portare a profili farmacocinetici variabili (ultrarapidi o poveri metabolizzatori). Inoltre, la variabilità intraindividuale sui risultati del trattamento antidepressivo può dipendere anche da diverse risposte farmacodinamiche (come i genotipi di trasportatori di serotonina ad alto funzionamento). Una recente meta-analisi ha dimostrato che la combinazione di antidepressivi era statisticamente superiore rispetto alla monoterapia. Tuttavia, la percentuale di abbandoni legati ad eventi avversi con la combinazione di antidepressivi era anche più alta, che quindi può sollevare preoccupazioni circa la conformità al trattamento. A causa della maggiore probabilità di interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche quando viene prescritta la polifarmacia antidepressiva, un monitoraggio più attento dovrebbe essere quindi una preoccupazione pratica per prevenire effetti collaterali inaspettati o rari. Questo è particolarmente importante in certi gruppi di pazienti come quelli con problemi renali, epatici e cardiaci, quelli con epilessia, le donne incinte o che allattano, gli anziani e i bambini.
Inoltre, si è anche ipotizzato che gli effetti farmacocinetici e/o farmacodinamici di tolleranza derivanti dall’esposizione cronica agli antidepressivi siano legati allo sviluppo di tachifilassi o tolleranza antidepressiva (perdita di efficacia antidepressiva durante il trattamento di mantenimento con lo stesso farmaco e regime di dosaggio). La non conformità o non aderenza al trattamento farmacologico è stata anche associata alla ricaduta della sintomatologia depressiva e anche se questo non è stato valutato dall’analisi del plasma del paziente, è stato strettamente monitorato dal marito e confermato in ogni visita. Anche se questi due fattori potrebbero essere associati alla ricaduta depressiva iniziale, nel nostro paziente questo era probabilmente più associato al peggioramento dell’episodio depressivo sottostante.
4. Conclusioni
Questo case report illustra una ricaduta dei sintomi depressivi con insonnia che è stata rimessa con successo dopo l’aggiunta di trazodone in un paziente con depressione resistente al trattamento che già eseguiva una precedente doppia combinazione antidepressiva di mirtazapina e paroxetina in dosi antidepressive standard. La combinazione di trazodone come terzo antidepressivo in questo case report non solo ha permesso un rapido controllo dell’insonnia, ma è stato anche efficace per la gestione di altri sintomi depressivi ed è stato ben tollerato.
L’aggiunta di trazodone come una strategia di tripla combinazione antidepressiva può essere utilizzata in pazienti con depressione resistente al trattamento o ricorrente in cui le opzioni di trattamento standard tra cui la combinazione antidepressiva doppia non ha prodotto una risposta di successo. Di conseguenza, la combinazione di trazodone con altri antidepressivi con azioni farmacologiche complementari può migliorare globalmente l’effetto antidepressivo. Questo può essere ottenuto mirando ai sintomi residui non ben trattati da un singolo effetto antidepressivo come l’inibizione del SERT eseguita dagli SSRI o attraverso l’esercizio di altre azioni farmacologiche aggiuntive. È interessante notare che può anche risolvere alcuni problemi di tollerabilità riducendo gli effetti collaterali associati agli SSRI o SNRI come la disfunzione sessuale.
Inoltre, la combinazione del trazodone con altri antidepressivi con azioni farmacologiche complementari potrebbe rappresentare un’opzione più sostenibile e tollerabile rispetto all’alternativa di aumentare individualmente la dose della precedente doppia combinazione antidepressiva o anche altre strategie tra cui l’aumento degli antidepressivi (ormoni tiroidei, basse dosi di stabilizzatori dell’umore o antipsicotici) o la TEC. Inoltre, può anche essere un’opzione di trattamento particolarmente utile in casi selezionati di depressione resistente al trattamento che presentano insonnia in cui la prescrizione di benzodiazepine e altri induttori di sonno non è raccomandata.
Tuttavia, alcune importanti questioni farmacologiche dovrebbero essere considerate quando viene prescritta una tripla combinazione antidepressiva. Di conseguenza, la polifarmacia antidepressiva garantisce una stretta supervisione e monitoraggio clinico a causa del maggior rischio di interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche di cui è essenziale essere consapevoli. Queste possono essere associate a maggiori effetti collaterali secondari e tossicità, compreso il rischio di sindrome da serotonina. Prima dell’aggiunta e della somministrazione di un terzo antidepressivo, un check-up analitico è quindi essenziale (compresi glucosio plasmatico, FBC, U&E e LFT); in seguito, un monitoraggio clinico stretto, regolare e attento, comprese le rivalutazioni ematiche e biochimiche di base durante la titolazione del terzo antidepressivo, dovrebbe anche essere eseguito per prevenire effetti collaterali.
Altre importanti limitazioni di questo case report sono intrinsecamente legate allo studio osservazionale su base naturalistica che non permette il controllo e la determinazione delle possibili variabili che possono interferire con il risultato del trattamento. Inoltre, l’aderenza del paziente al trattamento non è stata valutata nell’analisi del plasma e la gravità dei sintomi depressivi, nonché la risposta clinica al trattamento non è stata valutata con l’aiuto di qualsiasi scala clinica.
Sono necessarie ulteriori indagini per definire chiaramente il posto della combinazione tripla antidepressivo come strategia nella gestione della depressione resistente al trattamento. Pertanto, sono necessari studi ampi, prospettici e ben controllati per stabilire in modo rigoroso il rapporto rischio-beneficio, nonché le questioni di efficacia, tollerabilità e sicurezza e anche per confrontare direttamente con altre alternative esistenti.
Interessi concorrenti
Gli autori non segnalano alcun conflitto di interessi.
Riconoscimenti
Gli autori ringraziano Dulce Raposo del Hospital do Divino Espírito Santo Facilities and Equipment Service, per la sua assistenza nella revisione in inglese.