Wright ha iniziato ad apparire off-Broadway a New York City e Washington DC, e nel 1990, è apparso nel suo primo film importante come avvocato in Presumed Innocent, con Harrison Ford. Nel 1991, Wright si unì alla compagnia di repertorio nazionale itinerante di John Houseman, The Acting Company, con le produzioni di A Midsummer Night’s Dream e Blood Knot di Athol Fugard. Nel 1993 e 1994, è apparso nel ruolo di Norman “Belize” Arriaga nella premiata commedia Angels in America di Tony Kushner. Il suo ritratto di un infermiere gay costretto a prendersi cura di Roy Cohn mentre muore di AIDS gli ha fatto vincere il Tony Award per il miglior attore protagonista in uno spettacolo teatrale.
Nel 1996, Wright ha interpretato il pittore Jean-Michel Basquiat nel film Basquiat, con il plauso della critica. Nel corso degli anni ’90 e nei primi anni 2000, Wright è apparso sia in ruoli principali che secondari in film come Celebrity (1998), Ride with the Devil (1999), Shaft (2000), e Boycott (2001), dove ha dato una performance vincitrice dell’AFI Award come Martin Luther King Jr. Nel 2003, Wright ha ripreso il suo ruolo di Norman “Belize” Arriaga nel premiato adattamento di Angels in America della HBO. La sua performance gli è valsa un premio Emmy e un Golden Globe come miglior attore non protagonista in una miniserie. Nel 2004, è apparso nel remake di Jonathan Demme di The Manchurian Candidate. Nel febbraio 2005, Wright è tornato alla HBO Films in Lackawanna Blues. Ha anche recitato come guest star in The Young Indiana Jones Chronicles e Homicide: Life on the Street.
Tra i suoi altri ruoli cinematografici c’è l’avvocato di Washington Bennett Holiday in Syriana (2005). Lo stesso anno, ha interpretato Winston, l’eccentrico vicino etiope di Bill Murray, in Broken Flowers. Nel 2005, ha recitato nella commedia This Is How It Goes. È anche apparso come uno degli inquilini in Lady in the Water. Nel 2006, Wright ha interpretato Felix Leiter nel film di James Bond Casino Royale. Ha ripreso il ruolo in Quantum of Solace e lo farà di nuovo nel prossimo film di Bond No Time to Die in uscita nell’ottobre 2021.
Nel 2007, Wright ha recitato nel thriller di suspense sulle invasioni aliene The Invasion. Nel 2008, ha interpretato Colin Powell in W. Ha interpretato Muddy Waters in Cadillac Records, un biopic, vagamente basato sull’ascesa e la caduta della Chess Records. Nel 2010, Wright ha interpretato Jacques Cornet nella prima mondiale di A Free Man of Color al Vivian Beaumont Theater del Lincoln Center for Performing Arts di New York City.
Wright interpreta Beetee nella serie di film The Hunger Games, a partire da The Hunger Games: Catching Fire, uscito nel novembre 2013. Ha anche ottenuto il ruolo del dottor Valentin Narcisse nella quarta stagione di Boardwalk Empire, a partire dall’autunno 2013. Wright è stato nominato per tre Emmy per la sua interpretazione di Bernard Lowe in Westworld della HBO.
Nel marzo 2017, Wright è apparso in uno spot per Dell Technologies.
Nel 2018, Wright ha prodotto il documentario HBO We Are Not Done Yet, che dà voce ai veterani di guerra che, attraverso un workshop artistico sponsorizzato dall’USO al Walter Reed National Military Hospital, scoprono il potere e la guarigione dell’esperienza condivisa per unirsi e trovare resilienza di fronte allo stress post-traumatico. Lo stesso anno, Wright ha recitato in O.G. della HBO, un film su un uomo che affronta il suo passato criminale e si prepara a lasciare la prigione dopo decenni dietro le sbarre. Il film è stato diretto da Madeleine Sackler, ed è stato girato interamente nella Pendleton Correctional Facility vicino a Indianapolis, Indiana. Il film non solo è stato girato in una prigione funzionante, ma molti prigionieri e personale sono stati reclutati come attori per il film, compreso il co-protagonista di Wright, Theotus Carter, che interpreta Beecher, un prigioniero più giovane che Louis, (il personaggio di Wright) prende sotto la sua ala, il che minaccia la data di rilascio di Louis. Durante le riprese Wright è stato talvolta scambiato per un prigioniero da altri veri prigionieri e guardie. Il film ha debuttato su HBO il 25 febbraio 2019. Nick Paumgarten del New Yorker ha detto: “Le performance sono eccezionalmente forti, sia da parte degli attori professionisti liberi di uscire (specialmente Jeffrey Wright, che interpreta Louis, l'”O.G.” del titolo, un detenuto più anziano sull’orlo del rilascio) che dai neofiti incarcerati.” Ben Kenigsberg del New York Times ha detto: “Jeffrey Wright dà una performance ricca e imponente come l’ex ‘sindaco’ del Pendleton Correctional Facility.”
Wright ha recitato nel videogioco The Last of Us Part II come Isaac, il leader del Washington Liberation Front. Il gioco è uscito il 19 giugno 2020.