Il ferro è essenziale per la vita, ma il sovraccarico di ferro è tossico e potenzialmente fatale. Il fegato è uno dei principali siti di stoccaggio del ferro ed è particolarmente suscettibile alle lesioni da sovraccarico di ferro, soprattutto quando (come nell’emocromatosi primaria) il ferro si accumula negli epatociti. Il ferro può essere assunto dal fegato in diverse forme e attraverso diverse vie, tra cui: (1) endocitosi mediata dal recettore della transferrina diferrica o monoferrica o della ferritina, (2) riduzione e internalizzazione facilitata dal trasportatore del ferro dalla transferrina senza internalizzazione della parte proteica della transferrina, (3) assorbimento elettrogenico delle forme di ferro a basso peso molecolare, non legate alle proteine, e (4) assorbimento dell’eme dai complessi eme-albumina, eme-emopessina, o emoglobina-haptoglobina. Normalmente, la via 2 è probabilmente la principale per l’assorbimento del ferro da parte degli epatociti. Il ferro è immagazzinato nel fegato nei nuclei dei gusci di ferritina e come emosiderina, un prodotto insolubile derivato dalla ferritina ricca di ferro. Il ferro negli epatociti stimola la traduzione dell’mRNA della ferritina e reprime la trascrizione del DNA per la transferrina e i recettori della transferrina. I principali effetti patologici del sovraccarico cronico di ferro epatico sono: (1) fibrosi e cirrosi, (2) porfiria cutanea tarda, e (3) carcinoma epatocellulare. Anche se i meccanismi patogenetici precisi rimangono sconosciuti, il ferro probabilmente produce questi e altri effetti tossici aumentando lo stress ossidativo e la labilità lisosomiale. Sforzi vigorosi nella diagnosi e nel trattamento del sovraccarico di ferro sono essenziali poiché gli effetti patologici del ferro sono totalmente prevenibili con una rimozione vigorosa e prevenendo il riaccumulo di ferro.