4.4 Avvertenze e precauzioni speciali per l’uso

Esame fisico.

L’esame fisico pretrattamento dovrebbe includere un particolare riferimento al seno e agli organi pelvici così come lo striscio di Papanicolaou.

Disordini tromboembolici.

Il medico deve essere attento alle prime manifestazioni di disturbi trombotici (tromboflebite, disturbi cerebrovascolari, embolia polmonare e trombosi retinica). Se uno di questi si verifica o si sospetta, il farmaco deve essere interrotto immediatamente.

Disordini oculari.

Interrompere il farmaco in attesa di esame se c’è improvvisa perdita parziale o completa della vista, o se c’è un improvviso inizio di proptosi, diplopia o emicrania. Se l’esame rivela papilloedema o lesioni vascolari retiniche, il farmaco deve essere ritirato.

Irregolarità del sanguinamento.

La maggior parte delle donne che ricevono Depo-Provera per la contraccezione ha sperimentato l’interruzione dei modelli di sanguinamento mestruale. I modelli di sanguinamento alterati includono sanguinamento irregolare o imprevedibile o spotting, o raramente, sanguinamento pesante o continuo. Se il sanguinamento anormale persiste o è grave, devono essere istituite indagini appropriate per escludere la possibilità di una patologia organica e deve essere istituito un trattamento appropriato quando necessario.
Come le donne hanno continuato a utilizzare Depo-Provera, meno sperimentato sanguinamento intermestruale e più sperimentato amenorrea. Entro il mese 12, l’amenorrea è stata riportata dal 57% delle donne, e entro il mese 24, l’amenorrea è stata riportata dal 68% delle donne che usano Depo-Provera.3
Infertilità e anovulazione con amenorrea e/o modelli mestruali irregolari possono persistere per periodi fino a 18 mesi e occasionalmente più a lungo dopo iniezioni singole o multiple di Depo-Provera.

Modifiche della densità minerale ossea.

Contraccezione ed endometriosi.

L’uso di Depo-Provera riduce i livelli sierici di estrogeni ed è associato a una perdita statisticamente significativa di BMD poiché il metabolismo osseo si adatta a un livello inferiore di estrogeni. Questa perdita di BMD è di particolare preoccupazione durante l’adolescenza e la prima età adulta, un periodo critico di accrescimento osseo. La perdita ossea è maggiore con l’aumento della durata di utilizzo e può non essere completamente reversibile. Non si sa se l’uso di Depo-Provera da parte delle donne più giovani ridurrà il picco di massa ossea e aumenterà il rischio di fratture osteoporotiche in età avanzata.

Nelle femmine adulte, la BMD è stata osservata per un periodo di 2 anni dopo l’interruzione dell’iniezione di Depo-Provera e la BMD media è aumentata ma rimangono deficit all’anca totale, al collo femorale e alla colonna lombare.
Nelle femmine adolescenti, la diminuzione della BMD sembra essere completamente reversibile dopo la sospensione del Depo-Provera e l’aumento della produzione di estrogeni ovarici.1 Il recupero completo ha richiesto 1,2 anni alla colonna lombare, 4,6 anni all’anca totale e 4,6 anni al collo del femore dopo la sospensione del trattamento. Una maggiore durata del trattamento e il fumo erano associati a un recupero più lento (vedere paragrafo 5.1 Proprietà farmacodinamiche, Studi clinici, Cambiamenti della BMD in femmine adolescenti (da 12 a 18 anni)).
Depo-Provera deve essere usato come metodo contraccettivo a lungo termine (ad es. più di 2 anni) o come trattamento dell’endometriosi solo se altri metodi contraccettivi o trattamenti endometriosici sono inadeguati. La BMD deve essere valutata quando una donna deve continuare ad usare Depo-Provera a lungo termine.1 Nelle femmine adolescenti, l’interpretazione dei risultati della BMD deve tenere conto dell’età della paziente e della maturità scheletrica.1 Poiché la perdita di BMD può verificarsi nelle donne in premenopausa che usano Depo-Provera a lungo termine (più di 2 anni), deve essere considerata una valutazione del rischio/beneficio, che tenga anche conto della diminuzione della BMD che si verifica durante la gravidanza e/o l’allattamento.1
Altri metodi contraccettivi o trattamenti endometriosici devono essere considerati nell’analisi rischio/beneficio per l’uso di Depo-Provera in donne con fattori di rischio osteoporotico come:
uso cronico di alcol e/o tabacco;
uso cronico di farmaci che possono ridurre la massa ossea, es.Ad esempio, anticonvulsivanti o corticosteroidi;
basso indice di massa corporea o disturbo alimentare, ad esempio anoressia nervosa o bulimia;
malattia metabolica delle ossa;
forte storia familiare di osteoporosi.
Vedi Sezione 5.1 Proprietà Farmacodinamiche, Sperimentazioni cliniche.

Oncologia.

Non ci sono studi sugli effetti sulla BMD di alte dosi di Depo-Provera parenterale per uso oncologico.
Tuttavia, due studi clinici su donne adulte in età fertile e su adolescenti a cui è stato somministrato Depo-Provera 150 mg IM ogni 3 mesi per la contraccezione, hanno dimostrato diminuzioni significative della BMD (vedi Sezione 5.1 Proprietà Farmacodinamiche, Sperimentazioni cliniche). La diminuzione degli estrogeni nel siero dovuta a Depo-Provera può provocare una diminuzione della BMD in una donna in premenopausa e può aumentare il suo rischio di sviluppare osteoporosi più avanti nella vita2.

Una valutazione della BMD può essere appropriata in alcune pazienti che usano Depo-Provera a lungo termine.2
Si raccomanda che tutte le pazienti abbiano un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D.4

Rischi di cancro.

La sorveglianza controllata di casi a lungo termine dell’uso di Depo-Provera per la contraccezione ha riscontrato un lieve o nessun aumento del rischio complessivo di cancro al seno6 e nessun aumento del rischio complessivo di cancro alle ovaie,6 al fegato7 o alla cervice.8 È stato riscontrato un effetto prolungato di riduzione del rischio di cancro all’endometrio9 nella popolazione di utilizzatrici, con un rischio relativo (RR) di 0,21 (intervallo di confidenza al 95% 0,06-0,79). Questo effetto protettivo dura per almeno 8 anni dopo la cessazione dell’uso di Depo-Provera.
Il RR complessivo di cancro al seno associato all’uso di Depo-Provera sembra essere 1,2 (95% CI 0,96-1,52). Tuttavia, un RR aumentato di 2,19 (95% CI 1,23-3,89)1 è stato associato all’uso di Depo-Provera in donne la cui prima esposizione al farmaco è avvenuta nei 4 anni precedenti e che avevano meno di 35 anni. Il RR aumenta nelle donne di età compresa tra i 25 e i 34 anni (RR di 2 (95% CI 1,0-3,8) e sale a 4,6 (95% CI 1,4-15,1)) nelle donne di età inferiore ai 25 anni con più di 2 anni di esposizione a Depo-Provera.11 Il rischio di cancro al seno6 era comparabile in gruppi simili di donne che usavano Depo-Provera o un contraccettivo orale.
L’Australian Institute of Health and Welfare11 riporta, tra il 1983 e il 1985, un tasso medio di incidenza del cancro al seno nelle donne australiane, di età compresa tra 30 e 34 anni, di 20,97/100.000. Un RR di 2,19, quindi, aumenta il rischio possibile da 20,97 a 45,92 casi per 100.000 donne. Il rischio attribuibile, quindi, è 24,95 per 100.000 donne all’anno.
Il tasso complessivo, non significativo, relativo di cancro cervicale a cellule squamose invasive nelle donne che hanno mai usato Depo-Provera è stato stimato a 1,11 (95% CI 0,95-1,28). Un aumento statisticamente insignificante nelle stime del RR di cancro cervicale squamoso invasivo è stato associato all’uso di Depo-Provera nelle donne che sono state esposte per la prima volta prima dei 35 anni (RR di 1,22-1,28, 95% CI 0,93-1,70). Non sono state osservate tendenze nel rischio con la durata dell’uso o i tempi dall’esposizione iniziale o più recente.

Gravidanze accidentali.

I neonati da gravidanze accidentali che si verificano da 1 a 2 mesi dopo l’iniezione di Depo-Provera possono essere ad aumentato rischio di basso peso alla nascita, che a sua volta può essere associato ad un aumentato rischio di morte neonatale. Il rischio attribuibile è basso perché tali gravidanze non sono comuni.12,13

Si è osservato un aumento significativo della polisindattilia e delle anomalie cromosomiche tra i neonati delle utilizzatrici di Depo-Provera, la prima più pronunciata nelle donne sotto i 30 anni di età. La natura non correlata di questi difetti, la mancanza di conferma da altri studi, la lontana esposizione preconcezionale al Depo-Provera e gli effetti casuali dovuti a confronti statistici multipli, rendono improbabile un’associazione causale.14

Gravidanza ectopica.

Come per tutte le forme di contraccezione ormonale, gli operatori sanitari devono essere attenti alla possibilità di una gravidanza ectopica tra le donne che usano Depo-Provera che rimangono incinte o lamentano forti dolori addominali.

Infezioni sessualmente trasmesse.

Depo-Provera 150 mg/mL è destinato a prevenire la gravidanza. Le donne devono essere informate che la sospensione iniettabile DMPA non protegge dalle infezioni sessualmente trasmesse (STIs) inclusa l’infezione da HIV (AIDS) ma, allo stesso modo, DMPA è un’iniezione sterile e, usata come indicato, non le esporrà alle infezioni sessualmente trasmesse. Pratiche sessuali più sicure, compreso l’uso corretto e coerente del preservativo, riducono la trasmissione delle IST attraverso il contatto sessuale, compreso l’HIV.
In tutte le situazioni in cui la cessazione della terapia è giustificata, il medico deve essere consapevole della lenta eliminazione della formulazione depot.
La soppressione clinica della funzione adrenocorticoide non è stata osservata a livelli di basse dosi, tuttavia, alle alte dosi utilizzate nel trattamento del cancro, è stata riportata un’attività corticoide-like. L’MPA può diminuire i livelli ematici di ormone adrenocorticotrofico e idrocortisone. Studi sugli animali mostrano che MPA possiede attività adrenocorticoide.

Reazioni anafilattiche e anafilattoidi.

Reazioni anafilattiche e anafilattoidi sono state occasionalmente riportate in pazienti trattati con MPA IM.

Ritenzione di liquidi.

Poiché questo farmaco può causare un certo grado di ritenzione di liquidi, le condizioni che potrebbero essere influenzate da questo fattore, come l’epilessia, emicrania, asma, o disfunzione cardiaca o renale, richiedono un’attenta osservazione.

Sanguinamento da rottura.

Sanguinamento da rottura è probabile che si verifichi in pazienti in trattamento per l’endometriosi. Nessun altro intervento ormonale è raccomandato per gestire questo sanguinamento. Anche le cause non funzionali devono essere tenute in considerazione e nei casi di sanguinamento vaginale non diagnosticato, sono indicate misure diagnostiche adeguate.

Metabolismo dei carboidrati.

Una diminuzione della tolleranza al glucosio è stata osservata in alcune pazienti sotto progestinici. Il meccanismo di questa diminuzione è oscuro. Per questo motivo, i pazienti diabetici devono essere attentamente osservati mentre ricevono la terapia con progestinici.

Disordini del SNC e convulsioni.

I pazienti che hanno una storia di depressione mentale devono essere attentamente osservati e il farmaco interrotto se la depressione si ripresenta ad un grado grave.

Modifiche del peso.

C’è una tendenza delle donne ad aumentare di peso durante la terapia con Depo-Provera. Da un peso corporeo medio iniziale di 61,8 kg le donne che hanno completato 1 anno di terapia con Depo-Provera hanno guadagnato una media di 2,45 kg. Le donne che hanno completato 2 anni di terapia hanno guadagnato una media di 3,68 kg. Le donne che hanno completato 4 anni hanno guadagnato una media di 6,3 kg. Le donne che hanno completato 6 anni hanno guadagnato una media di 7,5 kg. Il 2% delle donne si è ritirato da uno studio clinico su larga scala a causa dell’eccessivo aumento di peso.

Ritorno della fertilità.

Depo-Provera ha un effetto contraccettivo prolungato. In un grande studio statunitense di donne che hanno interrotto l’uso di Depo-Provera per rimanere incinta, i dati sono disponibili per il 61% di loro. In base all’analisi Life-Table di questi dati, si prevede che il 65% delle donne che rimangono incinte possono concepire entro 12 mesi. L’83% può concepire entro 15 mesi e il 93% può concepire entro 18 mesi dall’ultima iniezione. Il tempo mediano per coloro che concepiscono è di 10 mesi dopo l’ultima iniezione con un range da 4 a 31 mesi, ed è indipendente dalla durata dell’uso. Non sono disponibili dati per il 39% delle pazienti che hanno interrotto Depo-Provera e sono state perse al follow-up o hanno cambiato idea.

Funzione epatica.

Alcuni test di funzionalità endocrina ed eventualmente epatica possono essere influenzati dal trattamento con Depo-Provera. Pertanto, se tali test sono anormali in una paziente che assume Depo-Provera, si raccomanda di ripeterli dopo la sospensione del farmaco. Se si sviluppa l’ittero, si deve considerare di non riammettere Depo-Provera.

Età della paziente.

L’età della paziente non costituisce un fattore limitante assoluto sebbene il trattamento con progestinici possa mascherare l’insorgenza del climaterio.

Esami patologici.

Il patologo deve essere informato della terapia con progestinici quando vengono presentati campioni rilevanti.

Somministrazione IM.

L’infiltrazione glutea e la formazione di ascessi possono verificarsi con la somministrazione IM. La sospensione IM non è formulata per l’iniezione sottocutanea (vedere paragrafo 4.2 Dose e metodo di somministrazione).

Generale.

A causa dell’azione prolungata e della conseguente difficoltà nel prevedere il tempo di sospensione del sanguinamento dopo l’iniezione, Depo-Provera non è raccomandato per il trattamento dell’amenorrea secondaria o del sanguinamento uterino disfunzionale. In queste condizioni, si raccomanda una terapia orale.
L’MPA usato nel trattamento di pazienti con cancro può produrre sintomi cushingoidi.

Uso nella compromissione epatica.

Nessuno studio clinico ha valutato l’effetto della malattia epatica sulla farmacocinetica dell’MPA. Tuttavia, l’MPA viene quasi esclusivamente eliminato dal metabolismo epatico e gli ormoni steroidei possono essere scarsamente metabolizzati in pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).

Uso nella compromissione renale.

Vedi paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego, Ritenzione di liquidi.

Uso negli anziani.

Nessun dato disponibile.

Uso pediatrico.

Depo-Provera non è indicato prima del menarca. Sono disponibili dati in femmine adolescenti (da 12 a 18 anni)15,16 (vedere paragrafo 5.1 Proprietà farmacodinamiche, Studi clinici). A parte le preoccupazioni per la perdita di BMD, la sicurezza e l’efficacia di Depo-Provera dovrebbero essere le stesse per le adolescenti e le donne adulte postmenarca.1

Effetti sui test di laboratorio.

I seguenti test di laboratorio possono essere influenzati dall’uso di Depo-Provera:
Livelli di gonadotropina.
Livelli plasmatici di progesterone.
Livelli urinari di pregnandiolo.
Livelli plasmatici di testosterone (nel maschio).
Livelli di estrogeni plasmatici (nella donna).
Livelli di cortisolo plasmatico.
Test di tolleranza al glucosio.
Test al metrapone: l’uso di MPA in indicazioni oncologiche può anche causare insufficienza surrenalica parziale (diminuzione della risposta dell’asse ipofisi-surrene) durante il test al metrapone. Quindi la capacità della corteccia surrenale di rispondere all’ormone adrenocorticotrofico deve essere dimostrata prima della somministrazione di metyrapone.
Le concentrazioni di globulina legante gli ormoni sessuali sono diminuite.
I valori del test di coagulazione per la protrombina (fattore II) e i fattori VII, VIII, IX e X possono aumentare.