Il rischio di ritorno del cancro al seno continua molto tempo dopo che il trattamento iniziale è stato completato. Una nuova analisi mostra che nei 20 anni dopo la diagnosi iniziale, c’è un rischio continuo e costante che il cancro si ripresenti sotto forma di malattia metastatica mortale.

Il rischio assoluto e cumulativo di recidiva metastatica o a distanza tra le donne con cancro al seno positivo al recettore degli estrogeni (ER+) varia dal 10% al 41% in quel lasso di tempo, a seconda delle varie caratteristiche della malattia.

I risultati sulle donne con malattia ER+, che è la forma più comune di cancro al seno, sono stati pubblicati online 8 novembre nel New England Journal of Medicine.

I dati provengono da una meta-analisi che ha incluso 88 studi clinici che hanno coinvolto 62.923 donne che erano libere da malattia dopo 5 anni di terapia endocrina programmata con tamoxifene o inibitori dell’aromatasi.

Quindi, tutte le recidive sono avvenute dopo quei 5 anni iniziali.

Le donne avevano tutte tumori al seno in stadio T1 (≤2 cm) o T2 (>da 2 cm a 5 cm) (di vari gradi) con meno di 10 linfonodi positivi e nessuna metastasi a distanza. I pazienti sono stati seguiti fino a 15 anni dopo il periodo di trattamento di 5 anni, che ha generato dati di 20 anni.

Quello che è “sorprendente” sui risultati è il “rischio inesorabile su 20 anni” e che le metastasi si verificano anche tra i pazienti con le migliori prognosi, autore senior Daniel Hayes, MD, della University of Michigan Cancer Center di Ann Arbor, ha detto Medscape Medical News.

L’obiettivo principale dello studio era quello di identificare sottogruppi di pazienti per i quali la terapia endocrina potrebbe essere interrotta (evitando così gli effetti collaterali) dopo 5 anni perché il loro rischio di recidiva a distanza a lungo termine era “così piccolo”, dicono il dottor Hayes e il suo team internazionale di coautori.

Ma hanno scoperto che anche tra le donne con il profilo meno minaccioso di piccoli tumori (T1) che non avevano coinvolgimento linfonodale (N0), c’era un rischio cumulativo di recidiva del 13% su un periodo di 20 anni. (Il rischio era del 10% per i tumori meno aggressivi, di basso grado; del 13% per i tumori di grado moderato e del 17% per quelli di alto grado.)

In particolare, il tasso annuale di recidiva a distanza per questi pazienti era di circa l’1% per un periodo da 5 a 20 anni (cioè, dopo la fine del trattamento), con conseguente rischio cumulativo del 13%.

Il nuovo studio “quantifica il rischio di 20 anni in modo più affidabile rispetto agli studi precedenti,” a causa delle dimensioni, la lunghezza del follow-up, e la qualità delle prove di solo studio clinico, dicono gli autori.

I dati “possono aiutare le donne e i loro operatori sanitari a decidere se estendere la terapia oltre 5 anni e se persistere se si verificano eventi avversi,” concludono.

Un esperto non coinvolto nello studio lo ha accolto con favore, ma ha richiamato l’attenzione sul concetto di affidabilità dei dati.

“Questo è uno studio molto importante perché fornisce alcune indicazioni su come selezionare i pazienti con cancro al seno allo stadio iniziale per la terapia endocrina estesa a lungo termine,” ha detto Lajos Pusztai, MD, DPhil, del Yale Cancer Center di New Haven, Connecticut.

Tuttavia, il follow-up a lungo termine significa che i pazienti dello studio sono stati trattati da 2 a 4 decenni prima “con terapie che ora consideriamo subottimali”, ha aggiunto il dottor Pustzai.

Inoltre, negli ultimi 30 anni, le strategie diagnostiche, di stadiazione e di valutazione del tumore e la precisione sono cambiate radicalmente, ha notato. La maggior parte dei tumori al seno sono ora rilevati attraverso lo screening. Tali tumori sono associati a prognosi migliori rispetto ai tumori clinicamente evidenti.

“Per queste ragioni, è probabile che le stime di rischio presentate nel documento non si applichino completamente alle pazienti contemporanee, in particolare ai tumori T1N0 rilevati dallo screening”, ha detto il dottor Pusztai a Medscape Medical News.

Il nuovo tasso di recidiva a distanza del 10% riportato per i tumori di basso grado T1N0 “contraddice i risultati di sopravvivenza notevolmente buoni visti negli studi randomizzati negli ultimi 15 anni”, ha aggiunto.

In breve, alcuni dei rischi riportati nel nuovo studio sono probabilmente più alti di quelli visti attualmente, ha suggerito.

Nonostante, il Dr Pusztai ha concordato con gli autori dello studio che il principale fattore predittivo del rischio di recidiva a distanza era lo stato dello stadio del tumore e il coinvolgimento linfonodale alla diagnosi.

Tabella 1. Rischio di recidiva a distanza a 20 anni

Gli autori dello studio affermano: “Il rischio di recidiva a distanza era fortemente correlato con lo stato TN originale”. Riferiscono anche che il grado del tumore e lo stato Ki-67 avevano solo un moderato valore predittivo indipendente per la recidiva e che lo stato HER2 non era predittivo (tuttavia, solo il 2% delle donne ha ricevuto trastuzumab).

Parlando con i pazienti

Il dottor Pusztai ha detto che i nuovi dati sollevano “una domanda clinica pressante: chi sono i pazienti che hanno davvero bisogno di 10 anni di trattamento endocrino e che sono curati con 5 anni?”

Ha spiegato che diversi studi clinici randomizzati hanno dimostrato che 10 anni di terapia antiestrogenica adiuvante è più efficace di 5 anni di terapia. Tuttavia, “il miglioramento è piccolo, con il 2% al 3% in meno di recidive a distanza, e i costi e i potenziali effetti collaterali di prendere una pillola per 10 anni non sono trascurabili”, ha osservato.

“Utili” test diagnostici molecolari, tra cui il Breast Cancer Index e il test Prosigna, possono ora aiutare a identificare i pazienti che sono sia a rischio di recidiva e rimangono sensibili all’endocrino e quindi beneficiare della terapia endocrina estesa, ha aggiunto.

Un altro esperto che è stato contattato per un commento, Virginia Kaklamani, MD, della Unitersity of Texas Health Science Center, San Antonio, ha detto che il nuovo studio “cambia la conversazione con i pazienti.

“La terapia endocrina estesa diventa una parte importante della discussione, dato il fatto che la recidiva dopo 5 anni è più alto di recidiva durante i primi 5 anni,” ha detto Medscape Medical News.

Questo è un riferimento al fatto che lo studio ha analizzato la ricorrenza e i rischi di mortalità specifici della malattia in incrementi di 5 anni. E per ogni analisi di sottogruppo, lo stesso modello è stato visto: un aumento costante del rischio associato nel tempo, fino a 20 anni.

Steven Vogl, MD, un medico privato a New York City, ha detto che lo studio era “buono da avere” e che avrebbe guardato “ancora e ancora” con i pazienti.

“Ciò che è bello di questo documento è che ti danno quello che devi sapere – il rischio di metastasi a distanza e morte per cancro al seno,” ha detto Medscape Medical News.

Ha spiegato che il cancro al seno è mortale solo una volta che si diffonde agli organi vitali distanti.

In generale, il rischio di mortalità per il cancro al seno “sembra identico alla recidiva a distanza, tranne che con percentuali più basse ad ogni punto temporale”, ha riassunto il dottor Hayes.

Tabella 2. Rischio di mortalità per cancro a 20 anni

La nuova meta-analisi ha diversi limiti, tra cui il fatto che ha coinvolto donne che erano programmate per ricevere 5 anni di terapia endocrina – non che l’hanno completata. In sei degli studi che hanno esaminato solo tamoxifene, una “minoranza sostanziale” (11% al 31%) delle donne non ha completato il trattamento.

Questo fatto può portare a tassi più elevati di rischio di recidiva nello studio, così come il completamento al 100% porterebbe a un rischio inferiore.

Tuttavia, gli autori sospettano anche che il tasso di recidiva a distanza sarebbe stato dal 5% al 10% più alto se i dati non fossero stati tamponati da eventi di cancro al seno non segnalati.

Il team non poteva anche “valutare in modo affidabile” la rilevanza della chemioterapia per la prognosi dopo il periodo di trattamento terminato a 20 anni. Hanno riconosciuto che il rischio di recidiva dopo 5 anni può essere inferiore per le donne che ricevono la chemioterapia contemporanea rispetto al rischio per le donne nello studio, facendo eco ai commenti del dottor Pusztai.

Lo studio è stato finanziato da Cancer Research UK, la British Heart Foundation e il Medical Research Council dell’Università di Oxford. Il dottor Pusztai ha lavorato con Biotheranostic per valutare l’uso del loro Breast Cancer Index. Il dottor Hayes, il dottor Kaklamani e il dottor Vogl non hanno rivelato relazioni finanziarie rilevanti.

N Engl J Med. Pubblicato online il 9 novembre 2017. Abstract

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