Introduzione

ß amiloide e proteine tau fosforilate sono segni distintivi patologici della malattia di Alzheimer (AD) che si accumulano e si diffondono prevedibilmente attraverso le reti neurali distribuite, causando progressive anomalie metaboliche, lesioni neuronali e morte cellulare. Il neuroimaging facilita una valutazione dettagliata di questi cambiamenti patologici nei pazienti sottoposti a workup per il declino cognitivo. In precedenza, una diagnosi definitiva di AD era possibile solo attraverso l’osservazione post mortem e la stadiazione neuroanatomica di questi aggregati proteici. I recenti progressi nell’imaging molecolare, tuttavia, consentono la visualizzazione dei depositi di amiloide e tau nel cervello umano vivente e ci hanno portato più vicino a una diagnosi definitiva in vivo di AD.

Immagine strutturale

Le linee guida dell’American Academy of Neurology (AAN) per il workup diagnostico delle persone con disturbi cognitivi1 raccomandano l’imaging cerebrale strutturale con TC o RM non a contrasto in qualsiasi persona con una storia clinica positiva e cambiamenti cognitivi oggettivi. In questo contesto, il ruolo primario dell’imaging cerebrale è quello di escludere lesioni strutturali non degenerative, il 5% delle quali può non essere evidente dalla storia clinica o dall’esame fisico2 e sono potenzialmente trattabili. L’AAN raccomanda anche di escludere clinicamente la demenza vascolare (VaD), la demenza a corpi di Lewy (DLB) e la demenza frontotemporale (FTD). L’imaging strutturale può migliorare la certezza diagnostica e cambia la diagnosi clinica nel 19% – 28% così come la gestione del 15% dei casi clinici.2

Le modalità di imaging di scelta quando si valuta l’atrofia strutturale sono CT e MRI. Modelli di atrofia specifici della malattia sono stati accuratamente descritti e convalidati utilizzando queste modalità. Anche se l’atrofia è osservabile su CT, la risoluzione spaziale intrinsecamente inferiore e il contrasto materia grigia/bianca inferiore portano alla perdita di osservazioni sottili potenzialmente utili per quanto riguarda i cambiamenti neurodegenerativi. Pertanto, i medici spesso si affidano alla risonanza magnetica per valutare il modello e la gravità dei cambiamenti strutturali, per escludere cause non neurodegenerative del declino cognitivo, e per valutare la gravità e l’estensione dei cambiamenti della materia bianca, come discusso in maggior dettaglio di seguito.

I primi cambiamenti neurodegenerativi nel MA si verificano nei lobi temporali mediali: ippocampo, corteccia entorinale e giro paraippocampale. Con l’inizio dell’atrofia, la fessura coroidea e il corno temporale del ventricolo laterale si dilatano; questi cambiamenti sono meglio valutati sul piano coronale. Una scala di valutazione visiva comunemente usata basata su queste strutture – la scala di atrofia temporale mediale (MTA) (Figura 1) – è stata validata clinicamente3 e neuropatologicamente4. Diversi studi che utilizzano questa scala o le strutture che valuta hanno dimostrato una significativa capacità di discriminare le persone con AD dai controlli di pari età4 o da quelli con DLB4 o deterioramento cognitivo vascolare (VCI).5 L’atrofia temporale mediale è anche predittiva della conversione da deterioramento cognitivo lieve amnestico (MCI) a demenza di Alzheimer.3

Le sindromi di demenza mostrano tipicamente modelli canonici di atrofia6 che corrispondono a sintomi cognitivi e comportamentali; tuttavia, le strutture coinvolte possono sovrapporsi. Per esempio, AD e DLB mostrano entrambi il coinvolgimento del lobo temporale mediale, ma diversi studi di imaging e neuropatologici hanno dimostrato che, rispetto ad AD, DLB ha una predilezione significativamente minore per le strutture temporali mediali4,5 (Figura 2).

All’AD e alla degenerazione lobare frontotemporale (FTLD) si sovrappongono regioni di atrofia, comprese aree di cortecce prefrontali, orbitofrontali e insulari anteriori, così come i lobi temporali anteriori e mediali.6 Rispetto all’altro, tuttavia, AD mostra significativamente più atrofia nelle cortecce parietali laterali e occipitali, mentre FTLD mostra più atrofia nei lobi frontali (Figura 2).6

È importante valutare sistematicamente tutte le aree cerebrali, notando le regioni sia di atrofia strutturale che di risparmio anatomico per fare il massimo uso di imaging diagnostico. Un grande studio multicentrico ha recentemente valutato la capacità di 6 scale di valutazione visiva di classificare correttamente 186 casi patologicamente confermati di AD, DLB e FTLD.6 Questo studio ha dimostrato che la valutazione simultanea di più regioni specifiche della malattia ha fornito una discriminazione significativamente migliore che concentrarsi su una singola area.4

I danni vascolari sono una considerazione importante quando si valutano gli individui con deterioramento cognitivo. Il cambiamento ischemico è comune nel normale invecchiamento ed è accelerato da comuni comorbidità (ad esempio, ipertensione, diabete e ipercolesterolemia). Contributi vascolari al deterioramento cognitivo sono spesso dedotti quando significative iperintensità della materia bianca (WMH), colpi corticali, o strategicamente situato lacune vengono rilevati su T2-pesato o fluido attenuato inversione recupero (FLAIR) sequenze. Colpi lacunari dei gangli della base e WMH nel centrum semiovale e corona radiata sono indicatori di danno ischemico cronico dei piccoli vasi (Figura 2). Al contrario, i tappi periventricolari sono spesso di origine nonischemica e riflettono la gliosi subependimale.7 Ci sono diverse scale di gravità WMH (ad esempio, la scala Fazekas)7 che possono essere utilizzati in ambito clinico. Tali algoritmi di punteggio sono tutti d’accordo che la diffusa WMH confluente e gli infarti lacunari sottocorticali sono, almeno in parte, probabilmente fattori che contribuiscono al declino cognitivo.7

Diffusion tensor imaging (DTI) è una nuova sequenza MRI sensibile alla diffusione dell’acqua attraverso il tessuto che valuta l’integrità della materia bianca perché l’architettura degli assoni limita il flusso di acqua. Le misure di diffusività media e di anisotropia frazionale sono spesso usate per caratterizzare i cambiamenti neurodegenerativi sulla DTI. La prima misura la grandezza della diffusione e la seconda misura se l’acqua scorre preferenzialmente in una sola direzione, come ci si aspetta negli assoni sani. La diminuzione della diffusività media e la riduzione dell’anisotropia frazionale sono state segnalate in modo consistente nelle popolazioni di MCI e di demenza AD.8 Diversi studi hanno anche identificato cambiamenti DTI in individui asintomatici a rischio di sviluppare AD9 , indicando che questi cambiamenti si verificano all’inizio del decorso della malattia. Oltre a valutare l’integrità della materia bianca, DTI può essere utilizzato per modellare la connettività strutturale lordo tra le regioni corticali utilizzando algoritmi di trattografia. Questo ha guadagnato trazione nel campo di AD come l’evidenza suggerisce che l’amiloide e la patologia tau può propagarsi attraverso connessioni cerebrali.10 Anche se DTI mostra il potenziale come una misura di integrità della materia bianca, la sua sensibilità al movimento e altri vincoli tecnici, limitare, almeno per il momento, la sua applicazione clinica.

Functional Imaging

Ipometabolismo cerebrale è facilmente osservato in disturbi neurodegenerativi e può aiutare nella diagnosi differenziale. La funzione dei neuroni dipende dall’ossigeno e dal glucosio del sangue, la cui consegna è facilitata dalla vasodilatazione regionale. 18F-fluorodeossiglucosio tomografia a emissione di positroni (FDG-PET) riflette indirettamente il grado di attività corticale e può essere facilmente utilizzato per visualizzare i cambiamenti neurodegenerativi sfruttando questa dipendenza metabolica sul glucosio.

La caratteristica firma corticale ipometabolica di AD consiste di cambiamenti precoci nel cingolato posteriore (PCC); precuneo; temporale, parietale e, in fasi successive, cortecce frontali. Questo modello si manifesta precocemente, anche presintomatico,11 ed è clinicamente utile nel distinguere AD da FTD.12 A differenza di AD, la firma metabolica di FTD rivela frontale, temporale anteriore, gangliari basali, e ipometabolismo talamico con relativo risparmio di cortecce associazione posteriore.13 In situazioni clinicamente incerte, i medici possono usare queste firme metaboliche per disambiguare l’AD dalla FTD.12 Allo stesso modo, anche se la firma metabolica neocorticale della DLB può avere una sovrapposizione confondente con quella dell’AD, i casi di DLB possono anche mostrare ipometabolismo occipitale.14

Il Center for Medicare & Medicaid Services ritiene la FDG-PET “ragionevole e necessaria” solo per coloro che soddisfano i criteri sia per AD che per FTD, nei quali il workup diagnostico completo secondo le linee guida AAN1 non ha stabilito definitivamente un’eziologia.15

La risonanza magnetica funzionale (fMRI) può anche misurare l’attività cerebrale utilizzando sequenze che sono sensibili ai cambiamenti temporali dell’emoglobina ossigenata/deossigenata dovuti all’attività cerebrale. In questo modo, la fMRI è legata alla FDG-PET perché i cambiamenti nell’emoglobina sono guidati dal metabolismo del glucosio necessario per l’attività cerebrale. Le dipendenze temporali tra le regioni possono essere utilizzate per dedurre la connettività funzionale (cioè, quali regioni stanno comunicando attivamente). Rispetto alla FDG-PET, la fMRI offre una migliore risoluzione spaziale, permettendo una mappatura più accurata della connettività. Un altro vantaggio della fMRI è che può essere acquisita durante l’esecuzione di un compito o a riposo. Il primo identifica i modelli di connettività guidati da specifici stati attivi, mentre il secondo identifica i modelli di connettività presenti a riposo conosciuti come la rete di modalità predefinita (DMN). La DMN è definita da hub funzionali, il PCC e precuneus, che si collegano a un sottosistema mediale dorsale e un sottosistema temporale mediale.16 Deposito di amiloide è pensato per iniziare negli hub funzionali della DMN. La DMN è nota per essere colpita nell’AD.16 Al contrario, la DMN è risparmiata nella FTD mentre le reti della salienza o dell’attenzione sono colpite.17 Attualmente, la tecnologia fMRI è limitata alle applicazioni di ricerca, ma si stanno attivamente esplorando strade per sviluppare algoritmi rilevanti applicabili clinicamente.

Molecular Imaging

Lo standard di criterio per una diagnosi definitiva di AD è l’esame neuropatologico postmortem del cervello. Anche nelle mani di esperti di demenza, la diagnosi clinica di AD raggiunge solo l’inquietante sensibilità di 70,9% a 87,3% e la specificità di 44,3% a 70,8%.18 Più pertinente per migliorare l’accuratezza diagnostica clinica di AD è stato lo sviluppo di traccianti di imaging PET radiomarcati con affinità specifica per gli aggregati di ß amiloide e tau fosforilati correlati a AD (Figura 3), che consentono la dimostrazione in vivo della neuropatologia sottostante (Tabella), una volta possibile solo post mortem.

Tomografia ad emissione di positroni dell’amiloide

L’amiloide, e più recentemente, l’imaging della tau hanno rivoluzionato la nostra capacità di visualizzare la patologia di AD anche nelle fasi presintomatiche.19 I traccianti di imaging PET dell’amiloide sono validi e affidabili per rilevare la patologia di AD in vivo in vari stadi della malattia. Questi traccianti di imaging legano specifici motivi conformazionali della proteina amiloide e determinano un assorbimento del tracciante che è strettamente correlato con la deposizione di amiloide postmortem.20

Rispetto alla tau, la patologia amiloide inizia in un modello regionale più diffusamente distribuito che si diffonde dalle porzioni basali dei lobi frontali, temporali e occipitali alle aree di associazione neocorticale dorsale con un coinvolgimento solo nella fase finale delle cortecce primarie sensoriali e motorie.21 Le aree più notevoli di assorbimento del tracciante sono le cortecce frontale, parietale e temporale laterale (Figura 3), con un assorbimento da 1,5 a 2 volte maggiore nelle persone con AD rispetto ai gruppi di controllo22 o con altre demenze.23

Le immagini PET dell’amiloide sono valutate per l’assorbimento del tracciante corticale nelle aree caratteristiche della distribuzione dell’amiloide di AD. Le scansioni positive mostrano la perdita di distinzione della materia grigia/bianca mentre l’assorbimento del tracciante si estende nella neocorteccia. Le scansioni negative mantengono la distinzione tra materia grigia e bianca, mostrando solo la materia bianca fuori bersaglio vincolante.24 I modelli di imaging PET dell’amiloide possono prevedere in modo affidabile il declino cognitivo sia nelle persone sane che in quelle con MCI.20

18F-florbetapir, 18F-florbetaben, e 18F-flutemetamol sono approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per l’uso clinico.20 Le compagnie di assicurazione, tuttavia, non hanno abbracciato la tecnologia, a causa della spesa e del rischio di sovrautilizzo clinico in assenza di terapie modificanti la malattia e di costi benefici stabiliti. Una meta-analisi ha riportato il 95% di sensibilità e il 57% di specificità di una PET amiloide positiva per prevedere la conversione da MCI a AD.25

L’incerto rapporto tra costi, rischi e benefici ha portato allo sviluppo di criteri di utilizzo appropriato per l’imaging dell’amiloide, attribuendo la necessità della valutazione della PET amiloide a persone con MCI inspiegabile, presentazioni atipiche di AD e demenza ad esordio precoce.26 Gli esperti hanno anche identificato indicazioni inappropriate per l’imaging dell’amiloide che includono la valutazione autonoma per problemi cognitivi prima di un approfondito workup clinico, cognitivo, di laboratorio e di neuroimaging strutturale; in assenza di deterioramento cognitivo oggettivo; in alta probabilità di AD (cioè, in assenza di un equipoise clinico; e per la stadiazione della gravità della demenza.

Lo studio IDEAS (imaging dementia-evidence for amyloid scanning) – uno studio in corso del Center for Medicare and Medicaid Services – sta attualmente convalidando i criteri di utilizzo appropriati e valutando l’impatto dello stato di amiloide determinato dalla PET sulla gestione della malattia e sugli esiti a lungo termine per i beneficiari Medicare con MCI o presentazioni atipiche. L’analisi provvisoria ha rivelato che l’integrazione della PET sull’amiloide nel workup clinico ha portato a cambiamenti nella gestione della malattia nel 60,2% delle persone con MCI e nel 63,5% di quelle con demenza.27 Gli esiti a lungo termine sono ancora in fase di determinazione.

Tomografia a emissione di positroni Tau

Tau è la seconda proteina che si deposita nel cervello delle persone con AD. I traccianti di imaging Tau PET sono attualmente in fase di sviluppo e mostrano già promesse. Simile all’amiloide PET, i traccianti tau PET mirano a particolari motivi conformazionali della tau fosforilata. La specificità dei traccianti tau è stata convalidata post mortem,28 e il segnale PET tau osservato corrisponde da vicino alla distribuzione anatomica dei grovigli neurofibrillari attualmente utilizzati per una diagnosi neuropatologica di AD.29 Le prime fasi della patologia tau che possono essere visualizzate con l’imaging PET tau sono i depositi di grovigli neurofibrillari nella corteccia entorinale e nell’ippocampo. Successivamente, i depositi di tau diventano rilevabili nel temporale inferiore e laterale (Figura 3), seguito dal parietale e occipitale, e infine le cortecce frontali seguendo la ben stabilita stadiazione patologica di Braak e Braak di deposizione tau attraverso il cervello.21 Traccianti tau non sono senza limiti diagnostici e sono in fase di ulteriore sviluppo per definire meglio il loro ruolo clinico. Tuttavia, dato che il legame del tracciante tau cambia dinamicamente durante l’intero corso clinico di AD, questa modalità di imaging probabilmente avrà un ruolo significativo nella stadiazione della gravità della malattia in vivo.30

Direzioni future

Dato che la patologia dell’AD può essere facilmente individuata fino a 20 anni prima della diagnosi di demenza19 e segue una distribuzione prevedibile a stadi, la ricerca è ora concentrata sulla rilevazione precoce presintomatica e sul miglioramento dell’accuratezza diagnostica attraverso l’uso di biomarcatori (Tabella).31 Una proposta di quadro di ricerca amiloide-tau-neurodegenerazione (ATN) incentrata sul rilevamento di 3 cambiamenti di biomarcatori nel cervello prevede la rilevanza clinica dell’imaging multimodale.31 Il sistema di classificazione ATN è agnostico rispetto alle sindromi cliniche e cattura l’intero spettro delle malattie neurodegenerative attraverso una lente di biomarcatore AD. Dopo un ulteriore sviluppo e perfezionamento, l’ATN, attraverso la categorizzazione oggettiva dei biomarcatori in vivo, dovrebbe migliorare notevolmente l’accuratezza diagnostica clinica e migliorare la qualità delle cure.

Conclusione

L’neuroimaging offre informazioni uniche sull’eziologia sottostante al deterioramento cognitivo e facilita la guida dei pazienti e delle famiglie attraverso un’esperienza paurosa e incerta. Tutte le malattie neurodegenerative mostrano una significativa eterogeneità clinica, e prima dei più recenti progressi dell’imaging molecolare, nessuna poteva essere diagnosticata definitivamente prima della morte. La moderna tecnologia di imaging cerebrale è in grado di rilevare una moltitudine di epifenomeni che riflettono la neuropatologia sottostante, alcuni dei quali sono molto vicini alla fonte della malattia. La diagnosi clinica più sicura è attualmente basata su un’integrazione di storia clinica, osservazioni del medico, esame fisico, workup medico, test neuropsicologici e interpretazione informata delle neuroimmagini diagnostiche. Come i biomarcatori ATN sono ulteriormente raffinati, le diagnosi cliniche saranno fatte prima e più definitivamente in pazienti viventi, si basano meno sulla classificazione dei sintomi e forniscono opportunità per un intervento terapeutico più precoce che può modificare la traiettoria della malattia neurodegenerativa.