L’uso concomitante dei seguenti altri medicinali è controindicato:

Cisapride: Ci sono state segnalazioni di eventi cardiaci tra cui torsade de pointes in pazienti a cui sono stati co-somministrati fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha trovato che il fluconazolo concomitante 200mg una volta al giorno e la cisapride 20mg quattro volte al giorno hanno prodotto un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell’intervallo QT. Il trattamento concomitante con fluconazolo e cisapride è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Terfenadina: A causa del verificarsi di gravi disritmie cardiache secondarie al prolungamento dell’intervallo QTc in pazienti che ricevono antifungini azolici in associazione con terfenadina, sono stati effettuati studi di interazione. Uno studio con una dose giornaliera di 200 mg di fluconazolo non ha dimostrato un prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio con una dose giornaliera di 400 mg e 800 mg di fluconazolo ha dimostrato che il fluconazolo assunto in dosi di 400 mg al giorno o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina se assunto in concomitanza. L’uso combinato del fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori con la terfenadina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno con terfenadina deve essere attentamente monitorata.

Astemizolo: La somministrazione concomitante di fluconazolo con astemizolo può diminuire la clearance dell’astemizolo. Il risultante aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo può portare al prolungamento del QT e a rari casi di torsade de pointes. La co-somministrazione di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Pimozide: Sebbene non sia stato studiato in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo con pimozide può provocare l’inibizione del metabolismo di pimozide. L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di pimozide può portare al prolungamento del QT e a rari casi di torsade de pointes. La co-somministrazione di fluconazolo e pimozide è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Quinidina: Sebbene non sia stato studiato in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo con chinidina può provocare l’inibizione del metabolismo della chinidina. L’uso della chinidina è stato associato a prolungamento del QT e a rari casi di torsades de pointes. La co-somministrazione di fluconazolo e chinidina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Eritromicina: L’uso concomitante di fluconazolo ed eritromicina ha il potenziale di aumentare il rischio di cardiotossicità (intervallo QT prolungato, torsades de pointes) e di conseguenza di morte cardiaca improvvisa. La co-somministrazione di fluconazolo ed eritromicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

L’uso concomitante dei seguenti altri medicinali non può essere raccomandato:

Halofantrina: Il fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di alofantrina a causa di un effetto inibitorio sul CYP3A4. L’uso concomitante di fluconazolo e alofantrina ha il potenziale di aumentare il rischio di cardiotossicità (intervallo QT prolungato, torsades de pointes) e di conseguenza di morte cardiaca improvvisa. Questa combinazione deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).

Uso concomitante che deve essere usato con cautela:

Amiodarone: la somministrazione concomitante di fluconazolo con amiodarone può aumentare il prolungamento del QT. Pertanto, deve essere presa cautela quando entrambi i farmaci sono combinati, in particolare con fluconazolo ad alte dosi (800mg).

L’uso concomitante dei seguenti altri prodotti medicinali porta a precauzioni e aggiustamenti della dose:

L’effetto di altri prodotti medicinali sul fluconazolo

Idroclorotiazide: In uno studio di interazione farmacocinetica, la co-somministrazione di idroclorotiazide a dosi multiple a volontari sani che ricevono fluconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di fluconazolo del 40%. Un effetto di questa grandezza non dovrebbe richiedere un cambiamento nel regime di dose di fluconazolo in soggetti che ricevono diuretici concomitanti.

Rifampicina: La somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina comporta una diminuzione del 25% dell’AUC e un’emivita più breve del 20% del fluconazolo. Nei pazienti che ricevono rifampicina concomitante, deve essere considerato un aumento della dose di fluconazolo.

Studi di interazione hanno dimostrato che quando il fluconazolo orale è co-somministrato con cibo, cimetidina, antiacidi o dopo l’irradiazione totale del corpo per il trapianto di midollo osseo, non si verifica alcuna compromissione clinicamente significativa dell’assorbimento del fluconazolo.

L’effetto del fluconazolo su altri medicinali

Il fluconazolo è un moderato inibitore del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 e un moderato inibitore del CYP3A4. Il fluconazolo è anche un forte inibitore dell’isoenzima CYP2C19.Oltre alle interazioni osservate/documentate menzionate qui di seguito esiste il rischio di un aumento della concentrazione plasmatica di altri composti metabolizzati dal CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 co-somministrati con fluconazolo. Perciò si deve usare cautela quando si usano queste combinazioni e i pazienti devono essere attentamente monitorati. L’effetto di inibizione enzimatica del fluconazolo persiste 4-5 giorni dopo la sospensione del trattamento con fluconazolo a causa della lunga emivita del fluconazolo (vedere paragrafo 4.3)

Alfentanil: Uno studio ha osservato una riduzione della clearance e del volume di distribuzione così come un prolungamento del T½ di alfentanil in seguito al trattamento concomitante con fluconazolo. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo (400 mg) e alfentanil per via endovenosa (20 μg/kg) in volontari sani l’AUC 10 di alfentanil è aumentata di 2 volte. Un possibile meccanismo d’azione è l’inibizione del CYP3A4 da parte del fluconazolo.

L’aggiustamento del dosaggio di alfentanil può essere necessario.

Amitriptilina, nortriptilina: Il fluconazolo aumenta l’effetto dell’amitriptilina e della nortriptilina. 5- nortriptilina e/o S-amitriptilina possono essere misurati all’inizio della terapia combinata e dopo una settimana. Il dosaggio di amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustato, se necessario.

Amphotericina B: la somministrazione concomitante di fluconazolo e amfotericina B in topi infetti normali e immunosoppressi ha mostrato i seguenti risultati: un piccolo effetto antifungino additivo nell’infezione sistemica con C. albicans, nessuna interazione nell’infezione intracranica con Cryptococcus neoformans, e antagonismo dei due farmaci nell’infezione sistemica con A.fumigatus. Il significato clinico dei risultati ottenuti in questi studi è sconosciuto.

Anticoagulanti: Nell’esperienza post-marketing, come con altri antimicotici azolici, sono stati riportati eventi emorragici (ecchimosi, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, ematuria e melena), in associazione ad aumenti del tempo di protrombina in pazienti che ricevono fluconazolo in concomitanza con warfarin. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo e warfarin il tempo di protrombina è stato prolungato fino a 2 volte, probabilmente a causa di un’inibizione del metabolismo del warfarin attraverso il CYP2C9.

In pazienti che ricevono anticoagulanti di tipo cumarina o indanedione in concomitanza con il fluconazolo il tempo di protrombina deve essere attentamente monitorato. Può essere necessario un aggiustamento della dose dell’anticoagulante.

Benzodiazepine (Short Acting), cioè midazolam, triazolam: Dopo la somministrazione orale di midazolam, il fluconazolo ha provocato un aumento sostanziale delle concentrazioni di midazolam e degli effetti psicomotori. L’assunzione concomitante di fluconazolo 200 mg e midazolam 7,5 mg per via orale ha aumentato l’AUC e l’emivita del midazolam di 3,7 volte e 2,2 volte, rispettivamente. Il fluconazolo 200 mg al giorno dato in concomitanza con triazolam 0,25 mg per via orale ha aumentato l’AUC e l’emivita del triazolam di 4,4 volte e di 2,3 volte, rispettivamente. Effetti potenziati e prolungati del triazolam sono stati osservati in caso di trattamento concomitante con fluconazolo. Se la terapia concomitante con benzodiazepine è necessaria in pazienti in trattamento con fluconazolo, si deve considerare di diminuire il dosaggio di benzodiazepine e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati.

Carbamazepina: Il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina ed è stato osservato un aumento della carbamazepina nel siero del 30%. C’è il rischio di sviluppare tossicità da carbamazepina. L’aggiustamento del dosaggio di carbamazepina può essere necessario a seconda delle misure di concentrazione/effetto.

Bloccanti del canale del calcio: Alcuni antagonisti dei canali del calcio diidropiridinici (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil e felodipina) sono metabolizzati dal CYP3A4. Il fluconazolo ha il potenziale di aumentare l’esposizione sistemica dei calcio-antagonisti. Si raccomanda un monitoraggio frequente degli eventi avversi.

Celecoxib: Durante il trattamento concomitante con fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg) la Cmax e l’AUC del celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. La metà della dose di celecoxib può essere necessaria quando combinata con il fluconazolo.

Ciclofosfamide: la terapia combinata con ciclofosfamide e fluconazolo provoca un aumento della bilirubina e della creatinina nel siero. La combinazione può essere utilizzata tenendo in maggiore considerazione il rischio di aumento della bilirubina e della creatinina sierica.

Fentanyl: È stato riportato un caso fatale di possibile interazione tra fentanyl e fluconazolo. L’autore ha giudicato che il paziente è morto per intossicazione da fentanyl. Inoltre, in uno studio randomizzato crossover con dodici volontari sani è stato dimostrato che il fluconazolo ha ritardato significativamente l’eliminazione del fentanyl.

Un’elevata concentrazione di fentanyl può portare a depressione respiratoria. I pazienti devono essere monitorati attentamente per il potenziale rischio di depressione respiratoria. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di fentanyl.

Inibitori della HMG-CoA reduttasi: Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta quando il fluconazolo è co-somministrato con inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati attraverso il CYP3A4, come l’atorvastatina e la simvastatina o attraverso il CYP2C9, come la fluvastatina. Se la terapia concomitante è necessaria, il paziente deve essere osservato per sintomi di miopatia e rabdomiolisi e la creatinina chinasi deve essere monitorata. Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi devono essere interrotti se si osserva un marcato aumento della creatinina chinasi o se viene diagnosticata o sospettata una miopatia/rabdomiolisi.

Olaparib: Gli inibitori moderati del CYP3A4 come il fluconazolo aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; l’uso concomitante non è raccomandato. Se la combinazione non può essere evitata, limitare la dose di olaparib a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (cioè ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus):

Ciclosporina: Il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC della ciclosporina. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo 200 mg al giorno e ciclosporina (2,7 mg/kg/giorno) c’è stato un aumento di 1,8 volte dell’AUC della ciclosporina. Questa combinazione può essere utilizzata riducendo il dosaggio di ciclosporina a seconda della concentrazione di ciclosporina.

Everolimus: Anche se non studiato in vivo o in vitro, il fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche di everolimus attraverso l’inibizione del CYP3A4.

Sirolimus: Il fluconazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche di sirolimus presumibilmente inibendo il metabolismo di sirolimus attraverso il CYP3A4 e la P-glicoproteina. Questa combinazione può essere usata con un aggiustamento del dosaggio di sirolimus a seconda delle misure di effetto/concentrazione.

Tacrolimus: Il fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche di tacrolimus somministrato per via orale fino a 5 volte a causa dell’inibizione del metabolismo di tacrolimus attraverso il CYP3A4 nell’intestino. Non sono stati osservati cambiamenti farmacocinetici significativi quando il tacrolimus viene somministrato per via endovenosa.

L’aumento dei livelli di tacrolimus è stato associato a nefrotossicità. Il dosaggio del tacrolimus somministrato per via orale deve essere diminuito a seconda della concentrazione di tacrolimus.

Losartan: Il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74) che è responsabile della maggior parte dell’antagonismo del recettore dell’angiotensina II che si verifica durante il trattamento con losartan. I pazienti devono avere la loro pressione sanguigna monitorata continuamente.

Metadone: Il fluconazolo può aumentare la concentrazione sierica del metadone. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio del metadone.

Farmaci antinfiammatori non steroidei: La Cmax e l’AUC del flurbiprofene sono state aumentate del 23% e dell’81%, rispettivamente, quando co-somministrato con fluconazolo rispetto alla somministrazione del flurbiprofene da solo. Allo stesso modo, la Cmax e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo (S-(+)- ibuprofene) sono state aumentate del 15% e dell’82%, rispettivamente, quando il fluconazolo è stato co-somministrato con ibuprofene racemico (400 mg) rispetto alla somministrazione del solo ibuprofene racemico.

Anche se non specificamente studiato, il fluconazolo ha il potenziale di aumentare l’esposizione sistemica o altri FANS che sono metabolizzati dal CYP2C9 (per esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio frequente degli eventi avversi e della tossicità legati ai FANS. La regolazione del dosaggio dei FANS può essere necessaria.

Fenitoina: Il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. La somministrazione ripetuta e concomitante di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina per via endovenosa, ha causato un aumento dell’AUC24 della fenitoina del 75% e della Cmin del 128%.Con la co-somministrazione, i livelli di concentrazione di fenitoina nel siero devono essere monitorati al fine di evitare la tossicità della fenitoina.

Prednisone: è stato riportato un caso in cui un paziente con trapianto di fegato trattato con prednisone ha sviluppato un’insufficienza acuta della corteccia surrenale quando una terapia di tre mesi con fluconazolo è stata interrotta. L’interruzione del fluconazolo ha presumibilmente causato una maggiore attività del CYP3A4 che ha portato ad un aumento del metabolismo del prednisone. I pazienti in trattamento a lungo termine con fluconazolo e prednisone devono essere attentamente monitorati per l’insufficienza della corteccia surrenale quando il fluconazolo viene interrotto.

Rifabutina: Il fluconazolo aumenta le concentrazioni sieriche di rifabutina, portando ad un aumento dell’AUC di rifabutina fino all’80%. Ci sono state segnalazioni di uveite in pazienti a cui sono stati co-somministrati fluconazolo e rifabutina. Nella terapia combinata, i sintomi di tossicità della rifabutina devono essere presi in considerazione.

Saquinavir: Il fluconazolo aumenta l’AUC e la Cmax di saquinavir con circa il 50% e il 55% rispettivamente, a causa dell’inibizione del metabolismo epatico di saquinavir da parte del CYP3A4 e dell’inibizione della P-glicoproteina. L’interazione con saquinavir/ritonavir non è stata studiata e potrebbe essere più marcata. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di saquinavir.

Sulfoniluree: È stato dimostrato che il fluconazolo prolunga l’emivita sierica delle sulfoniluree orali somministrate in concomitanza (ad es. clorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide) in volontari sani.

Durante la co-somministrazione si raccomanda il monitoraggio frequente della glicemia e la riduzione appropriata del dosaggio della sulfonilurea.

Teofillina: In uno studio di interazione controllato con placebo, la somministrazione di fluconazolo 200 mg per 14 giorni ha portato ad una diminuzione del 18% del tasso medio di clearance plasmatica della teofillina. I pazienti che stanno ricevendo alte dosi di teofillina o che sono altrimenti ad aumentato rischio di tossicità della teofillina devono essere osservati per i segni di tossicità della teofillina mentre ricevono il fluconazolo. La terapia deve essere modificata se si sviluppano segni di tossicità.

Tofacitinib: L’esposizione di tofacitinib è aumentata quando tofacitinib è co-somministrato con farmaci che determinano sia una moderata inibizione del CYP3A4 che una forte inibizione del CYP2C19 (ad esempio, il fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno quando è combinato con questi farmaci.

Alcaloidi della vinca: Sebbene non sia stato studiato, il fluconazolo può aumentare i livelli plasmatici degli alcaloidi della vinca (per esempio vincristina e vinblastina) e portare a neurotossicità, il che è probabilmente dovuto a un effetto inibitorio sul CYP3A4.

Vitamina A: Sulla base di un case-report in un paziente che riceveva una terapia combinata con acido retinoico all-trans (una forma acida di vitamina A) e fluconazolo, si sono sviluppati effetti indesiderati relativi al SNC sotto forma di pseudotumore cerebri, che sono scomparsi dopo la sospensione del trattamento con fluconazolo. Questa combinazione può essere usata ma l’incidenza di effetti indesiderati legati al SNC deve essere tenuta presente.

Voriconazolo: (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): La co-somministrazione di voriconazolo orale (400 mg Q12h per 1 giorno, poi 200 mg Q12h per 2,5 giorni) e fluconazolo orale (400 mg il giorno 1, poi 200 mg Q24h per 4 giorni) a 8 soggetti maschi sani ha portato a un aumento della Cmax e dell’AUCτ del voriconazolo di una media del 57% (90% CI: 20%, 107%) e 79% (90% CI: 40%, 128%), rispettivamente. La dose ridotta e/o la frequenza di voriconazolo e fluconazolo che eliminerebbe questo effetto non sono state stabilite. Si raccomanda il monitoraggio degli eventi avversi associati al voriconazolo se il voriconazolo viene usato in sequenza dopo il fluconazolo.

Zidovudina: Il fluconazolo aumenta la Cmax e l’AUC della zidovudina rispettivamente dell’84% e del 74%, a causa di una diminuzione di circa il 45% della clearance orale della zidovudina. L’emivita della zidovudina è stata analogamente prolungata di circa il 128% in seguito alla terapia combinata con il fluconazolo. I pazienti che ricevono questa combinazione devono essere monitorati per lo sviluppo di reazioni avverse legate alla zidovudina. La riduzione del dosaggio della zidovudina può essere considerata.

Azitromicina: Uno studio in aperto, randomizzato, crossover a tre vie in 18 soggetti sani ha valutato l’effetto di una singola dose orale di 1200 mg di azitromicina sulla farmacocinetica di una singola dose orale di 800 mg di fluconazolo, nonché gli effetti del fluconazolo sulla farmacocinetica dell’azitromicina. Non ci sono state interazioni farmacocinetiche significative tra il fluconazolo e l’azitromicina.

Contraccettivi orali: Due studi farmacocinetici con un contraccettivo orale combinato sono stati eseguiti utilizzando dosi multiple di fluconazolo. Non ci sono stati effetti relaviti sul livello ormonale nello studio con fluconazolo da 50 mg, mentre a 200 mg al giorno, le AUC di etinil estradiolo e levonorgestrel sono aumentate rispettivamente del 40% e del 24%. Pertanto, è improbabile che l’uso di dosi multiple di fluconazolo a queste dosi abbia un effetto sull’efficacia del contraccettivo orale combinato.

Ivacaftor: La co-somministrazione con ivacaftor, un potenziatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR), ha aumentato l’esposizione all’ivacaftor di 3 volte e quella all’idrossimetil-ivacaftor (M1) di 1,9 volte. Una riduzione della dose di ivacaftor a 150 mg una volta al giorno è raccomandata per i pazienti che assumono concomitanti inibitori moderati del CYP3A, come il fluconazolo e l’eritromicina.