Introduzione

I flavonoidi appartengono a un gruppo di sostanze naturali con strutture fenoliche costruite intorno a una struttura centrale di flavoni e si trovano nelle piante e nei prodotti alimentari come il vino. (Figura 1) Questi prodotti naturali erano noti per i loro effetti benefici da molti anni prima che i flavonoidi fossero identificati. La ricerca sui flavonoidi ha ricevuto un ulteriore impulso dopo la scoperta del “paradosso francese” osservato nelle popolazioni mediterranee, dove una bassa mortalità cardiovascolare si verifica in associazione con il consumo di vino rosso e alti grassi saturi. I flavonoidi del vino rosso sono sospettati di essere almeno in parte responsabili di questo effetto. Infatti, gli studi epidemiologici suggeriscono un ruolo protettivo dei flavonoidi contro la malattia coronarica. I flavonoidi possono essere divisi sulla base della loro struttura in flavoni, flavanoli, flavonoli e antociani. I meccanismi attraverso i quali i flavonoidi sono sospettati di produrre i loro effetti salutari includono effetti antiossidanti, antinfiammatori, antiadesivi, antitrombotici, vasodilatatori e antitumorali.

Protezione cardiovascolare dai flavonoidi

I flavonoidi proteggono i tessuti dagli effetti negativi delle specie reattive dell’ossigeno (ROS). Per esempio, i lipidi ossidati danneggiano le membrane cellulari e inducono la morte cellulare. I flavonoidi possono agire di concerto con i meccanismi antiossidanti endogeni come un sistema additivo di scavenging. I flavonoidi sopprimono la forma inducibile di NO sintasi (iNOS) che produce quantità dannose di NO. I flavonoidi recuperano i ROS attraverso la loro ossidazione. Il flavanolo epicatechina è stato segnalato come uno spazzino di ROS. Poiché i ROS possono indurre mediatori infiammatori, le loro proprietà antiossidanti agiscono per sopprimere questa risposta. Come dettagliato di seguito, i flavonoidi possono anche agire come agenti antinfiammatori grazie alla loro capacità di ridurre l’adesione e l’attivazione dei leucociti. Gli effetti anti-adesione dei flavonoidi possono anche derivare dall’inibizione delle vie della cicloossigenasi e della lipossigenasi e della sintesi degli eicosanoidi. I flavonoidi esercitano effetti anti-coagulazione grazie alla loro capacità di inibire l’aggregazione piastrinica e gli effetti procoagulanti dei ROS. I flavonoidi sono potenti stimolatori del NOS endoteliale; la conseguente produzione di NO produce effetti di vasodilatazione, anti-coagulanti e anti-adesione. Nel contesto della patologia cardiovascolare, la somma di tutte le azioni dei flavonoidi può essere vista come una riduzione generale delle possibilità di sviluppare la malattia o di attenuare i processi patologici in corso.

I semi di cacao sono una fonte di flavonoidi e numerosi altri composti

Il principale tipo di flavonoidi presenti nei semi di cacao sono i flavanoli. I semi di cacao, da cui si ricava il cioccolato, provengono dal frutto dell’albero Theobroma cacao (Figura 2), che cresce principalmente nelle regioni subtropicali del mondo. Come suggerisce il nome theobroma (“cibo degli dei”), i semi contengono la xantina teobromina in quantità significativa, ~1,2% in peso, così come flavonoidi e quasi 400 altri composti identificati. I semi di cacao crudi sono amari e praticamente immangiabili (Figura 2). Per la fabbricazione del cioccolato, i semi di cacao devono essere fermentati, tostati, macinati e poi separati in polvere di cacao e burro di cacao. I metodi di lavorazione tradizionali che producono il “cioccolato moderno”, in particolare l’alcalinizzazione (dutching, per ammorbidire il sapore), tolgono i flavanoli dal cacao. L’amarezza del cacao deriva principalmente dai flavanoli. Con l’emergente riconoscimento degli effetti benefici dei flavanoli c’è stato uno spostamento nella produzione commerciale verso forme di cioccolato ad alto contenuto di flavanoli. Il cacao in polvere può contenere solo il 10% di grassi e ha fino al 6% in peso di flavanoli. Ha anche minerali (Mg, Cu, K e Ca), proteine e fibre in quantità modeste. I principali flavanoli presenti nella polvere di cacao sono catechine ed epicatechine in forma monomerica o multimerica (procianidina). (Figura 3) Speciali formulazioni di cacao sviluppate dall’industria ora contengono fino al 10% di flavanoli di cacao. Il burro di cacao rappresenta fino al 57% del peso secco di un seme. Gli acidi grassi predominanti sono stearico, palmitico, oleico e linoleico. L’ingestione di burro di cacao sembra avere effetti neutrali sul profilo lipidico del sangue degli esseri umani e sull’aggregazione piastrinica. Gli steroli vegetali tra cui il sitosterolo e lo stigmasterolo sono presenti nel burro di cacao in quantità molto piccole, e sembrano avere un impatto minimo o nullo sull’assorbimento del colesterolo. Quindi, nonostante la presenza di grassi saturi come componente, il burro di cacao ha poco o nessun impatto sui profili lipidici del sangue negli esseri umani.

Storia culturale del cioccolato

L’uso medicinale del cacao ha avuto origine nel Nuovo Mondo centinaia di anni fa tra le tribù Olmec, Maya e Mexica (Azteca). Dillinger et al. hanno scritto un’eccellente recensione su questo argomento da cui appaiono estratti qui sotto.

I semi di cacao avevano una grande importanza nella vita quotidiana degli indiani mesoamericani. Secondo le religioni Maya e Mexica, il cacao aveva origini divine poiché il dio Quetzalcoatl scoprì il cacao. Il cacao veniva preparato solo come bevanda ed era un cibo riservato ai maschi adulti con ruoli importanti nella società. L’equipaggio di Colombo catturò una canoa che conteneva “mandorle” dall’aspetto misterioso, in seguito identificate come moneta in Mesoamerica. Diaz del Castillo, un ufficiale di Hernan Cortez scrisse: “Di tanto in tanto gli uomini della guardia di Montezuma gli portavano, in tazze d’oro puro, una bevanda fatta con la pianta del cacao, che dicevano prendesse prima di visitare le sue mogli”. Gli spagnoli notarono che gli Aztechi potevano camminare per lunghe distanze senza incorrere nella fatica e sospettarono un ruolo per la bevanda di cacao. I documenti storici mesoamericani includono istruzioni per l’uso medicinale del cacao. Pezzi di ceramica ottenuti dai Maya notano un guerriero con un’armatura di cacao, poiché i Maya credevano che il cacao rendesse più forti e invincibili. Le affermazioni moderne sull’efficacia del cacao, basate sulla ricerca biomedica attuale, sono un po’ più modeste ma ancora abbastanza impressionanti, come descritto di seguito.

Cacao e protezione cardiovascolare

L’interesse per gli effetti cardiovascolari dei flavanoli del cacao è riemerso recentemente dall’osservazione che gli indiani Kuna che vivono al largo della costa di Panama hanno un’incidenza molto bassa di ipertensione e nessun aumento della pressione sanguigna con l’età. I fattori coinvolti sono chiaramente ambientali, poiché la protezione si perde con la migrazione verso la terraferma. I Kuna dell’isola bevono grandi quantità di cacao preparato in casa, ricco di flavanoli, mentre i Kuna della terraferma consumano cacao commerciale che è per lo più privo di flavonoidi. Avendo scontato il peso corporeo, l’esercizio fisico, l’assunzione di alcol e altri fattori rilevanti come mediatori di protezione cardiovascolare, i ricercatori hanno notato che i Kuna avevano uno stato emodinamico renale suggestivo di alti livelli di NO. Hollenberg et al. svilupparono l’ipotesi che il consumo di cacao ricco di flavonoidi avrebbe promosso la vasodilatazione secondaria all’aumento della sintesi di NO. Questi dati sono stati confermati in individui che consumano cacao ricco di flavonoidi e l’effetto è stato invertito dall’inibitore della sintesi di NO L-NAME.

Flavanoli del cacao ed effetti cardiovascolari

(-)-Epicatechina e (+)-catechina hanno una tendenza distintiva a verificarsi in natura come subunità di grandi oligomeri di flavanolo (procianidine) di varie dimensioni. I dati suggeriscono che gli oligomeri di flavanolo nel cacao sono degradati nel tratto GI in monomeri che vengono poi assorbiti puri o in una forma metabolizzata. Gli oligomeri possono essere degradati nell’ambiente gastrico acido o, se raggiungono intatti l’intestino tenue, possono essere decomposti in monomeri. Una volta nell’intestino tenue, la catechina e l’epicatechina sono sostanzialmente metabolizzate; i flavanoli risultanti sono glucuronidati o metilati. Una parte dell’epicatechina monomerica sopravvive ed entra nel corpo, dove provoca effetti farmacologici.

È stato dimostrato che la polvere di cacao e gli estratti di cacao hanno una maggiore capacità antiossidante di molti altri alimenti ricchi di flavanoli ed estratti alimentari, come il tè verde e i mirtilli. Gli effetti antiossidanti sono evidenti immediatamente quando i composti sono utilizzati in vitro o in vivo a concentrazioni >0,02 mM. Tra gli esseri umani sani, l’inibizione dell’ossidazione delle LDL è stata riportata entro 2 ore dopo il consumo di un cacao ricco di flavanoli. Nei roditori forniti di cacao per via orale, il tasso di ossidazione delle LDL indotta dal rame è stato significativamente ridotto. Il consumo cronico di diete con il 2% di cacao in polvere, che fornisce 1,57 mg/g di flavanoli e procianidine, è stato associato a una ridotta ossidazione del DNA. La cataratta indotta dal diabete e la formazione di perossido lipidico ex vivo sono state ridotte nei ratti a cui è stato somministrato liquore di cacao. Negli esseri umani, il consumo di un cioccolato ricco di flavonoidi ha dimostrato un aumento della capacità antiossidante del plasma che ha raggiunto il picco 2 ore dopo il consumo ed è tornato alla linea di base entro 6 ore. I flavanoli del cacao possiedono anche altri effetti benefici che sono evidenti a dosi relativamente basse. Grassi et al. hanno dimostrato che l’ingestione di cioccolato fondente per 15 giorni (100 g/giorno contenenti 88 mg di flavanoli o ~1.2 mg/kg/giorno) ha diminuito la pressione sanguigna e il colesterolo LDL nel siero, migliorato la dilatazione mediata dal flusso e migliorato la sensibilità all’insulina nei pazienti ipertesi. Questi effetti erano assenti nei pazienti che assumevano quantità isocaloriche di cioccolato bianco. Questi risultati sono piuttosto sorprendenti, dato che gli effetti benefici sono stati notati non solo sulla pressione sanguigna, ma anche su altri fattori di rischio cardiovascolare come i livelli di LDL e la sensibilità all’insulina.

Schroeter et al. hanno dimostrato che negli esseri umani sani l’ingestione di cacao ricco di flavanoli è stata associata con aumenti ematici acuti di NO, una maggiore vasodilatazione mediata dal flusso e un aumento della microcircolazione. La presenza nel sangue di monomeri di (-)-epicatechina e il suo metabolita, epicatechina-7-O-glucuronide, correlato con questi effetti vascolari. Gli stessi ricercatori hanno dimostrato che una miscela di metaboliti di flavanoli ha indotto il rilassamento in anelli aortici di coniglio precostretto. Sulla base di questi risultati, si può sostenere che questi due derivati flavanolici del cacao rappresentano il principale pool di flavanoli bioattivi circolanti, anche se altri costituenti flavanolici o procianidin (cioè, multimerici) possono esercitare ulteriori bioattività.

Schroeter e colleghi hanno anche dimostrato che l’epicatechina orale emula gli effetti vascolari acuti del cacao. Gli effetti vascolari sono stati aboliti dall’inibizione di NO sintasi. Inoltre, l’assunzione cronica di cacao ha aumentato i livelli plasmatici di NO e l’escrezione urinaria dei metaboliti di NO. Questi risultati suggeriscono che gli effetti di (-)-epicatechina sono, almeno in parte, causalmente legati alla produzione di NO nella vascolarizzazione. Gli effetti benefici del cacao sono stati notati anche nel contesto della malattia sottostante, come la disfunzione vascolare indotta dall’invecchiamento, la disfunzione endoteliale nei fumatori e nelle donne in postmenopausa. È interessante notare che la diminuzione sostenuta della pressione sanguigna nei pazienti ipertesi come visto da Grassi et al. ha richiesto l’assunzione prolungata di cioccolato fondente. Gli effetti vascolari sostenuti possono essere secondari a effetti genetici o metabolici. I dati in vitro e in vivo ottenuti dall’uso di polifenoli del vino rosso indicano che essi stimolano l’espressione di eNOS e il rilascio di NO. Questa risposta è coerente con una vasodilatazione che aumenta con il tempo. Gli effetti metabolici possono richiedere l’accumulo di un derivato flavanolico attivo nel tempo.

Viste le proprietà pleiotropiche dei flavanoli del cacao, è ragionevole proporre che essi possano agire come cardioprotettori in caso di lesioni ischemiche. Questa possibilità è stata esaminata in uno studio pubblicato da Yamazaki et al., che ha esplorato la capacità dell’epicatechina di ridurre il danno miocardico da ischemia-riperfusione a breve e lungo termine. Epicatechina (1 mg / kg) pre-trattamento è stato somministrato ogni giorno tramite gavage orale ai roditori per 2 o 10 giorni. L’ischemia è stata indotta tramite un’occlusione coronarica di 45 minuti. La riperfusione è stata consentita per 48 h, 10 giorni o 3 settimane mentre il trattamento continuava. I parametri misurati includevano la dimensione dell’infarto, l’emodinamica, l’attività della mieloperossidasi (cioè l’infiammazione), lo stress ossidativo del tessuto e l’attività della matrice metalloproteinasi-9 (MMP-9) nei gruppi di 48 ore. La morfometria cardiaca è stata valutata anche nei gruppi di 3 settimane. Dopo 2 giorni di trattamento, non si sono verificate riduzioni delle dimensioni dell’infarto. Tuttavia, dopo 10 giorni di trattamento, è stata osservata una riduzione del 50% delle dimensioni dell’infarto (Figura 4). Il trattamento con epicatechina non ha prodotto cambiamenti nell’emodinamica. Lo stress ossidativo del tessuto e l’attività MMP-9 sono stati ridotti in modo significativo con epicatechina. Entro 3 settimane, una riduzione del 30% delle dimensioni dell’infarto è stato osservato con epicatechina, accompagnato da emodinamica sostenuta e conservato morfometria cardiaca. Questi dati forniscono la prova della cardioprotezione indotta da epicatechina nell’impostazione del danno da ischemia-riperfusione. Gli effetti notati erano indipendenti dai cambiamenti nell’emodinamica, sono stati sostenuti nel tempo, e sono stati accompagnati da livelli ridotti di diversi indicatori di lesioni tissutali. Apparentemente, il consumo regolare e a lungo termine del flavanolo è richiesto, poiché nessuna protezione è stata osservata dopo 2 giorni di pre-trattamento.

Sulla base delle prove presentate sopra, che comprendono studi epidemiologici (indiani Kuna), clinici (studi sull’uomo) e pre-clinici (utilizzando modelli animali), si può ragionevolmente proporre che i flavanoli del cacao sono promettenti come nutraceutici con potenti proprietà protettive cardiovascolari. Il loro consumo regolare in forme che sono a basso contenuto calorico dovrebbe essere considerato, data l’evidenza convincente che è emerso.