(GEORGE DIEBOLD, PHOTODISC, GETTY IMAGES)

Le formulazioni iniettabili ad azione prolungata offrono molti vantaggi rispetto alle formulazioni convenzionali degli stessi composti. Questi vantaggi includono i seguenti: un profilo prevedibile di rilascio del farmaco durante un periodo di tempo definito dopo ogni iniezione; migliore conformità del paziente; facilità di applicazione; migliore disponibilità sistemica evitando il metabolismo di primo passaggio; frequenza di dosaggio ridotta (cioè, meno iniezioni) senza compromettere l’efficacia del trattamento; minore incidenza di effetti collaterali; e riduzione complessiva dei costi delle cure mediche.

Tabella I: Esempi di formulazioni a lunga durata d’azione approvate dalla US Food and Drug Admistration sul mercato.*

Questa rassegna si concentra sullo stato attuale ed esplora i prodotti iniettabili a lunga durata d’azione con particolare attenzione ai prodotti commercializzati. Vengono discussi anche i percorsi iniettabili, i tipi di iniettabili a lunga durata d’azione (cioè, iniezioni a base di olio, sospensioni di farmaci iniettabili, microsfere iniettabili e sistemi iniettabili in situ), farmaci e polimeri per iniezioni depot, iniezioni depot disponibili in commercio e futuri sistemi iniettabili a rilascio prolungato di farmaci.

Tipi di vie di somministrazione iniettabili

È ben riconosciuto che i vantaggi delle iniezioni parenterali sono l’immediata disponibilità sistemica del farmaco e la rapida insorgenza dell’azione. Un altro vantaggio significativo e unico dell’iniezione parenterale è una consegna a lungo termine del farmaco attraverso la formazione di un deposito o serbatoio nel sito di iniezione dopo la somministrazione del farmaco. Come illustrato nella tabella I, l’iniezione endovenosa (IV) può essere usata per alcuni farmaci ad azione prolungata a causa della lunga emivita dei farmaci nel corpo dopo la somministrazione IV. Il rilascio prolungato del farmaco da queste preparazioni è il risultato della proprietà ad azione prolungata del farmaco e della sua residenza nel flusso sanguigno o nell’osso.

In generale, ci sono due vie attraverso le quali le iniezioni parenterali a lunga durata d’azione sono più frequentemente somministrate: intramuscolare (IM) e sottocutanea (SC). Per determinare la via di somministrazione iniettabile per le formulazioni a lunga durata d’azione, devono essere considerati molti fattori come il profilo di sicurezza, la facilità di somministrazione, la mobilità limitata del paziente, l’area per i siti di iniezione target, la qualità della vita e il costo della terapia (1). In molti casi, la SC è la via preferita per la somministrazione di un farmaco per iniezione a causa della maggiore area per i siti di iniezione target, l’uso di aghi più corti, la facilità di auto-somministrazione, meno disagio e inconvenienti per i pazienti, e un migliore profilo di sicurezza (1). Vari prodotti a base di insulina sono somministrati per via SC, e questa via di somministrazione continua presumibilmente a rappresentare la principale via di somministrazione per i farmaci a base di proteine. Tuttavia, i volumi di iniezione SC sono di solito limitati a non più di 1-2 mL, e solo le sostanze non irritanti possono essere iniettate per via SC perché le sostanze irritanti possono causare dolore, necrosi e scorie nel sito di iniezione. D’altra parte, volumi di iniezione maggiori (2-5 mL) possono essere somministrati per via IM. Irritanti lievi, oli e sospensioni possono essere iniettati per via IM nei grandi muscoli scheletrici (cioè, deltoide, tricipite, gluteo massimo e retto femorale) perché questi muscoli sono meno ricchi di nervi sensoriali e sono più vascolari. Pertanto, alcune iniezioni SC per il rilascio a lungo termine possono essere trovati sul mercato (ad esempio, Depo-SubQ Provera 104, Pfizer (New York); Nutropin Depot, Genentech (South San Francisco, CA), e Eligard, sanofi-aventis (Parigi), e molte iniezioni IM a lunga durata d’azione sono disponibili sul mercato (iniezioni a base di olio, sospensioni di farmaci iniettabili, e microsfere iniettabili).

Proprietà a rilascio prolungato degli iniettabili

Le iniezioni parenterali a rilascio prolungato possono essere divise in diversi tipi: soluzioni iniettabili a base di olio, sospensioni iniettabili di farmaci, microsfere a base di polimeri e formazioni in situ a base di polimeri. Le soluzioni iniettabili a base di olio e le sospensioni iniettabili di farmaci controllano il rilascio per settimane, mentre le microsfere a base di polimeri e i gel in-situ sono ritenuti in grado di durare per mesi (1, 7).

Soluzioni iniettabili a base di olio e sospensioni iniettabili di farmaci. Le iniezioni convenzionali a lunga durata d’azione consistono in farmaci lipofili in solventi acquosi come sospensioni o in farmaci lipofili disciolti in oli vegetali. La necessità di somministrazione di queste formulazioni a lunga durata d’azione avviene solo ogni poche settimane circa. Nelle formulazioni in sospensione, il passo limitante dell’assorbimento del farmaco è la dissoluzione delle particelle di farmaco nella formulazione o nel fluido tissutale che circonda la formulazione del farmaco. Le formazioni saline scarsamente solubili in acqua possono essere usate per controllare il tasso di dissoluzione delle particelle di farmaco per prolungare l’assorbimento, e l’olanzapina pamoato è un esempio di una forma salina scarsamente solubile in acqua di olanzapina. Alcuni farmaci per le formulazioni a lunga durata d’azione sono sintetizzati tramite l’esterificazione del farmaco genitore con un acido grasso a catena lunga. A causa della sua solubilità in acqua estremamente bassa, un estere dell’acido grasso di un farmaco si dissolve lentamente nel sito di iniezione dopo l’iniezione IM e viene idrolizzato fino al farmaco genitore. Una volta che l’estere è idrolizzato per via intramuscolare, il farmaco genitore diventa disponibile nella circolazione sistemica. Il tasso di rilascio di paliperidone palmitato dalla sospensione iniettabile a lunga durata d’azione è regolato da questo meccanismo. In molte formulazioni, un estere dell’acido grasso di un farmaco è usato per preparare una soluzione parenterale a base di olio, e il tasso di rilascio del farmaco dalla soluzione è controllato dal partizionamento del farmaco tra il veicolo olio e il fluido del tessuto e dal tasso di bioconversione del farmaco dagli esteri del farmaco al farmaco genitore. Tuttavia, diversi altri fattori come il sito di iniezione, il volume di iniezione, il grado di diffusione del deposito nel sito di iniezione, e l’assorbimento e la distribuzione del veicolo olio di per sé potrebbero influenzare il profilo farmacocinetico complessivo del farmaco. Gli esteri dell’acido decanoico dei farmaci antipsicotici sono ampiamente utilizzati per queste iniezioni IM a base di olio.

Microsfere a base di polimeri e formazioni in situ. Lo sviluppo di iniettabili a lunga durata d’azione a base di polimeri è una delle strategie più adatte per macromolecole come i farmaci peptidici e proteici. I vantaggi delle formulazioni a base di polimeri per le macromolecole includono: stabilizzazione in vitro e in vivo delle macromolecole, miglioramento della disponibilità sistemica, estensione dell’emivita biologica, miglioramento della convenienza e della conformità del paziente e riduzione della frequenza di dosaggio.

Tra i vari approcci per fornire macromolecole per via parenterale, i sistemi di microsfere biodegradabili sono quelli di maggior successo commerciale. Il fattore più cruciale nella progettazione di microsfere iniettabili è la scelta di un polimero biodegradabile appropriato. Il rilascio della molecola di farmaco dalle microsfere biodegradabili è controllato dalla diffusione attraverso la matrice polimerica e dalla degradazione del polimero. La natura del polimero, come la composizione dei rapporti di copolimero, la cristallinità del polimero, la temperatura di transizione vetrosa e l’idrofilia, gioca un ruolo critico nel processo di rilascio. Sebbene la struttura delle microsfere, le proprietà intrinseche del polimero, la solubilità del nucleo, l’idrofilia del polimero e il peso molecolare del polimero influenzino la cinetica di rilascio del farmaco, i possibili meccanismi di rilascio del farmaco dalle microsfere sono i seguenti: rilascio iniziale dalla superficie, rilascio attraverso i pori, diffusione attraverso la barriera intatta del polimero, diffusione attraverso una barriera gonfia d’acqua, erosione del polimero e degradazione in massa. Tutti questi meccanismi insieme giocano un ruolo nel processo di rilascio (2).

Un altro sistema di deposito iniettabile polimerico intensamente studiato è un sistema di impianto in-situ-forming. I sistemi di impianto in situ-forming sono fatti di prodotti biodegradabili, che possono essere iniettati tramite una siringa nel corpo, e una volta iniettati, si rapprendono per formare un impianto solido biodegradabile. Questo articolo riassumerà brevemente i tipi di impianti che si formano in situ perché l’argomento è stato intensamente rivisto altrove (3-5). Gli impianti biodegradabili iniettabili che si formano in situ sono classificati in cinque categorie in base al meccanismo di formazione dei depositi: paste termoplastiche, sistemi polimerici reticolati in situ, precipitazione polimerica in situ, sistemi gelificanti indotti termicamente e organogel solidificanti in situ. Il meccanismo di formazione del deposito delle paste termoplastiche è quello di formare un semisolido al raffreddamento alla temperatura corporea dopo l’iniezione nel corpo in forma fusa. Le reti polimeriche reticolate possono essere ottenute in situ in vari modi, formando sistemi polimerici solidi o gel. I metodi per i sistemi reticolati in situ includono reazioni dei radicali liberi, di solito iniziate dal calore o dall’assorbimento di fotoni, o interazioni ioniche tra piccoli cationi e anioni del polimero. Le formazioni in situ possono essere prodotte causando la precipitazione del polimero dalla soluzione. Un polimero insolubile in acqua e biodegradabile viene solubilizzato in un solvente organico biocompatibile a cui viene aggiunto un farmaco che forma una soluzione o una sospensione dopo la miscelazione. Quando questa formulazione viene iniettata nel corpo, il solvente organico miscibile in acqua si dissipa e l’acqua penetra nella fase organica. Questo porta alla separazione di fase e alla precipitazione del polimero che forma un deposito nel sito di iniezione. Questo metodo è stato concepito come tecnologia Atrigel (QLT, Vancouver, Canada), che è stata utilizzata come sistema farmaco-carrier per Eligard. I sistemi di gelificazione termicamente indotti mostrano transizioni sol/gel termo-reversibili e sono caratterizzati da una temperatura critica della soluzione più bassa. Sono liquidi a temperatura ambiente e producono un gel a partire dalla temperatura critica inferiore della soluzione. Gli organogel solidificanti in situ sono composti da lipidi anfifilici insolubili in acqua, che si gonfiano in acqua e formano vari tipi di cristalli liquidi liotropici.

Farmaci consegnati come iniettabili a rilascio prolungato

Vari farmaci sono stati studiati per sistemi di consegna iniettabili a rilascio prolungato per la consegna controllata di farmaci come recentemente descritto da questi autori (6). Questi sistemi includono piccoli farmaci molecolari e farmaci proteici/peptidici. Esempi di farmaci per sistemi di consegna iniettabili a rilascio prolungato includono: terapia ormonale (es, somatropina umana) (7, 8); terapie proteiche come l’analogo del glucagon-like peptide-1 (9); proteina morfogenetica ossea umana ricombinante-2 (10); superossido dismutasi (11); calcitonina di salmone (12, 13); insulina (14-16); rilascio di geni come il DNA plasmidico (17-19); agenti terapeutici del cancro come la bleomicina (20), il paclitaxel (21), il cisplatino (22), un agente antineoplastico peptidico (23); agenti terapeutici del dolore postoperatorio come il ketorolac tromethamine (24); farmaci per la schizofrenia come l’aripiprazolo (25), l’olanzapina (26); vaccino peptidico contraccettivo (27); farmaci per trattare la dipendenza dall’alcol come il naltrexone (28); e farmaci immunosoppressori come la rapamicina (29).

Nonostante un certo numero di studi sui depositi parenterali che utilizzano una varietà di farmaci, solo i farmaci in aree terapeutiche limitate sono disponibili sul mercato. I farmaci antipsicotici e gli ormoni sono stati utilizzati per più di cinque decenni nel campo della schizofrenia e della terapia ormonale sostitutiva. Dal primo lancio della formulazione di microsfere, Lupron Depot (Abbott, Abbott Park, IL) per il trattamento palliativo del cancro alla prostata avanzato nel 1989, diverse formulazioni di microsfere e impianti in situ sono stati immessi sul mercato statunitense. Le indicazioni terapeutiche e i farmaci dei prodotti commercializzati includono: il trattamento palliativo del cancro alla prostata avanzato (leuprolide acetato e triptorelin pamoato); il trattamento dell’acromegalia (octreotide acetato e lanreotide acetato); il trattamento a lungo termine dell’insufficienza di crescita (somatropina-rDNA origin); il trattamento della schizofrenia (risperidone); e il trattamento della dipendenza dall’alcol (naltrexone).

Polimeri a rilascio prolungato iniettabili

Come descritto recentemente da questi autori (6), una varietà di polimeri biodegradabili per la somministrazione controllata di farmaci studiati intensamente negli ultimi decenni include i polilattidi (PLA), poliglicolidi (PGA), poli(lattide-co-glicolide) (PLGA), poli(ε-caprolattone) (PCL), poligliconato, polianidridi, poliortoesteri, poli(diossanone) e polialchilcianoacrilati. Tra i vari approcci per fornire macromolecole per via parenterale, le microsfere biodegradabili iniettabili sono i sistemi di maggior successo (30). Molti rapporti di ricerca sulle microsfere hanno dimostrato l’utilità dei polimeri biodegradabili come le microsfere PLGA (31-38), le microsfere PCL (39), le microsfere di polianidride (40), le microsfere di poliortoesteri (41) e le microsfere di polialchilcianoacrilato (42, 43).

La tecnologia Atrigel che è usata in Eligard contenente leuprolide acetato e PLGA è un impianto una volta al mese che si forma in situ per il trattamento palliativo del cancro alla prostata avanzato. Sono stati pubblicati molti rapporti su nuovi polimeri biodegradabili in situ-forming come i polimeri multiblock (estere uretanico) costituiti da polimero poly (PHB), poly (ethylene glycol) (PEG) e poly (propylene glycol) (PPG) (44), polimero chitosano grafted PEG (Chitosan-PEG) (45), copolimero a blocchi di poli(etilenglicole) metossi (mPEG-poli(SA-LA)-mPEG) (46), copolimero a blocchi PCL-PEG-PCL (47) e copolimero a blocchi PLGA-PEG-PLGA (48).

I sistemi di deposito iniettabili basati su polimeri commercializzati hanno usato polimeri o copolimeri composti da monomeri di acido lattico e glicolico. Questi polimeri hanno il vantaggio di essere semipermeabili, biocompatibili e biodegradabili, il che li rende universalmente accettabili come materiali iniettabili per sistemi di deposito di farmaci (49).

Farmaci a rilascio prolungato iniettabili disponibili in commercio

L’elenco dei sistemi di rilascio di farmaci a rilascio prolungato iniettabili disponibili in commercio come prodotti farmaceutici è mostrato nella tabella II. Le formulazioni parenterali a lunga durata d’azione (soluzioni a base di olio e sospensioni di farmaci) sono state in uso clinico per molti decenni nel campo della terapia ormonale sostitutiva. L’iniezione a base di olio di sesamo contenente testosterone enantato (cioè Delatestryl, Endo Pharmaceuticals, Chadds Ford, PA) e l’iniezione a base di olio di ricino contenente estradiolo valerato (Delestrogen, Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN) sono state approvate dalla US Food and Drug Administration negli anni 50, e la sospensione di farmaco per iniezione contenente medrossiprogesterone acetato (Depo-Provera, Pfizer) è stata approvata dalla FDA nel settembre 1960. La via di somministrazione di questi prodotti è l’iniezione IM, e tutti questi prodotti sono ancora disponibili sul mercato. Nel 2004, un’iniezione SC a lunga durata d’azione di medrossiprogesterone acetato (Depo-SubQ Provera 104, Pfizer), che è ugualmente efficace nonostante una riduzione della dose di quasi il 30%, è stata approvata dalla FDA. Le prime microsfere iniettabili a lunga durata d’azione dell’ormone della crescita ricombinante (Nutropin Depot, Genentech) hanno ricevuto l’approvazione dalla FDA per il deficit di ormone della crescita (GHD) pediatrico nel dicembre 1999. Nutropin Depot è progettato per essere somministrato tramite iniezione SC una o due volte al mese.

Tabella II. Sistemi iniettabili a rilascio prolungato di farmaci disponibili in commercio.

Negli anni ’60, le formulazioni parenterali depot di farmaci antipsicotici tipici furono introdotte per uso clinico in Europa (50). Sebbene le formulazioni antipsicotiche tipiche a lunga durata d’azione siano ampiamente utilizzate in Europa, i medici negli Stati Uniti sono stati finora riluttanti a usarle, nonostante i loro potenziali vantaggi, per diverse ragioni, come la preoccupazione per l’aumento degli effetti avversi rispetto alla terapia orale e la convinzione che i pazienti non accettino o tollerino le formulazioni depot così bene come gli agenti orali (51). Pertanto, molte formulazioni depot a base di olio contenenti farmaci antipsicotici tipici (aloperidolo decanoato, flupenthixol decanoato, flufenazina decanoato, zuclopenthixol decanoato e pipotiazina palmitato) sono disponibili sul mercato in Europa, Canada e Australia, ma solo le formulazioni di aloperidolo decanoato (Haldol Decanoate) e flufenazina decanoato (Fluphenazine Decanoate injection) sono disponibili negli USA. Nel 2003, la formulazione a lunga durata d’azione del risperidone (Rispedal Consta, Janssen, divisione di Ortho-McNeill Janssen Pharmaceutical, Titusville, NJ) è diventata il primo farmaco antipsicotico atipico depot disponibile negli USA (51). Rispedal Consta è formulato come una sospensione acquosa di microsfere biodegradabili. L’acqua viene aggiunta alla fiala di microsfere, e la sospensione acquosa viene iniettata per via intramuscolare ogni 2 settimane (52). La FDA ha approvato la sospensione iniettabile a lunga durata d’azione di paliperidone palmitato (Invega Sustenna, Janssen) per il trattamento acuto e di mantenimento della schizofrenia nel luglio 2009 (53-56). Il palmitato di paliperidone, un agente antipsicotico atipico, è l’estere palmitato del paliperidone ed è il principale metabolita attivo del risperidone (9-idrossi-risperidone) (53). Il palmitato di paliperidone è stato formulato come una sospensione acquosa di farmaco con una specifica distribuzione granulometrica che ha proprietà di rilascio prolungato e quindi facilita il dosaggio mensile (53). Nel 2009, una formulazione depot a lunga durata d’azione di olanzapina pamoato (Zyprexa Relprevv, Eli Lilly, Indianapolis, IN) è stata approvata dalla FDA per il mercato statunitense (57-59). Zyprexa Relprevv è una sospensione acquosa di farmaco contenente un sale di acido pamoico e olanzapina (olanzapina pamoato monoidrato) per iniezione profonda IM glutea (60).

Lupron Depot (leuprolide acetato) è la prima microsfera PLGA iniettabile commercializzata negli USA (approvata nel 1989) (61). Lupron Depot fornisce un rilascio abbastanza costante del peptide durante 1 mese o 3 mesi nell’uomo dopo l’iniezione IM e mostra un’efficacia sufficientemente affidabile per il trattamento di pazienti con tumori ormono-dipendenti come il cancro alla prostata avanzato (61). Incoraggiati dal successo di Lupron depot, sono state studiate diverse formulazioni di microsfere PLGA, e Trelstar (triptorelin pamoato, Watson Pharmaceuticals, Corona, CA) ha ricevuto l’approvazione dalla FDA per il trattamento palliativo del cancro alla prostata avanzato nel giugno 2001. Trelstar è progettato per essere somministrato con una singola iniezione IM in uno dei glutei, e il programma di dosaggio (uno, tre o sei mesi) dipende dalla forza del prodotto selezionato. Nel gennaio 2002, la prima formulazione parenterale in situ, Eligard, è stata approvata dalla FDA per il mercato statunitense. Eligard utilizza la tecnologia Atrigel, e Atrigel è un sistema di consegna polimerico (non contenente gelatina) che consiste in una formulazione polimerica PLGA biodegradabile sciolta in un solvente biocompatibile, N-metil-2-pirrolidone (NMP). Eligard viene somministrato per via sottocutanea, dove forma un deposito solido per la consegna del farmaco ed è progettato per fornire leuprolide acetato ad un tasso controllato durante un periodo terapeutico di uno, tre, quattro o sei mesi.

Nell’aprile 2006, la FDA ha approvato la sospensione iniettabile a rilascio prolungato di naltrexone (Vivitrol, Alkermes, Waltham, MA) per il trattamento della dipendenza da alcol. Vivitrol è fornito commercialmente come una formulazione di microsfere di naltrexone per sospensione, da somministrare tramite iniezione intramuscolare ogni quattro settimane.

Sandostatin LAR Depot (Novartis, Basilea, Svizzera) ha ricevuto l’approvazione dalla FDA nel novembre 1998 per il trattamento dell’acromegalia, una malattia ormonale cronicamente deturpante e debilitante. Sandostatin LAR Depot è una formulazione sterile di microsfere PLGA di octreotide acetato per iniezione IM ogni quattro settimane. Sebbene non sia disponibile negli Stati Uniti, una formulazione di microsfere PLGA a rilascio prolungato di lanreotide acetato per sospensione iniettabile (Somatuline LA, Ispen Pharmaceuticals, Kleve, Germania) è disponibile come prodotto farmaceutico sul mercato in Europa. L’indicazione di Somatuline LA è la stessa di Sandostatin LAR Depot, e Somatuline LA è progettato per essere somministrato tramite iniezione IM ogni due settimane.

FDA ha approvato Somatuline Depot per il trattamento a lungo termine dell’acromegalia nell’agosto 2007. La formulazione di Somatuline Depot consiste in un’unica concentrazione supersatura di lanreotide acetato (24,6% w/w lanreotide base), e contiene solo acqua per iniezione come eccipiente (62). Si pensa che formi un deposito di farmaco precipitato nel sito di iniezione a causa dell’interazione della formulazione con i fluidi fisiologici perché Somatuline Depot può produrre un gel stabile quando viene miscelato con acqua a una temperatura e pressione specifiche. Il meccanismo più probabile di rilascio del farmaco è una diffusione passiva del farmaco precipitato dal deposito verso i tessuti circostanti, seguita dall’assorbimento nel flusso sanguigno per un mese. La via di somministrazione di Somatuline Depot è l’iniezione SC profonda.

Sistemi iniettabili a rilascio prolungato di farmaci in studi clinici

Diversi studi clinici di sistemi iniettabili a rilascio prolungato di farmaci sono attualmente in corso negli USA. Alcuni esempi di sistemi iniettabili a rilascio prolungato di farmaci attualmente in sperimentazione clinica sono elencati nella Tabella III.

Tabella III. Esempi di sistemi iniettabili a rilascio prolungato di farmaci in studi clinici.

Sono in corso studi farmacocinetici-farmacodinamici di fase I per la formulazione di microsfere di progesterone per stabilire la dose minima efficace di sospensione di microsfere di progesterone, per iniezione intramuscolare settimanale. Sono in corso studi clinici di fase III sull’aripiprazolo per la somministrazione IM depot una volta al mese per valutare efficacia, sicurezza e tollerabilità. Sono in corso studi di fase I con l’iniezione IM una volta al mese di octreotide pamoato per studiare la sicurezza e la tollerabilità di una formulazione di octreotide ad azione prolungata dopo una singola dose nell’uomo. Sono in corso studi di fase III sulla formulazione a rilascio prolungato di pasireotide per valutare l’efficacia e la sicurezza di pasireotide LAR.

SABER è un potenziale sistema di formazione parenterale in situ, e questo sistema consiste in saccarosio acetato isobutirrato (SAIB), un solvente farmaceuticamente accettabile, e uno o più additivi. Una caratteristica del sistema è che una miscela SAIB/solvente ha una bassa viscosità, ma all’iniezione, la viscosità aumenta sostanzialmente man mano che il solvente si allontana dal SAIB (63). Dopo aver sciolto o disperso il farmaco nella soluzione SAIB/solvente, questa soluzione viene iniettata per via sottocutanea o intramuscolare. Al momento dell’iniezione, il solvente si dissipa dal SAIB, e l’aumentata viscosità controlla il rilascio del farmaco dal gel. SABER-bupivacaine è progettato per fornire continuamente bupivacaina, un comune anestetico locale, fino a 72 ore per trattare il dolore locale post-chirurgico. Questo sistema viene iniettato nel sito chirurgico prima della chiusura della ferita ed è attualmente in studi clinici di fase III negli Stati Uniti.

ReGel (BTG, Londra) è un sistema di gelificazione termicamente reversibile e si basa su un copolimero triblock biodegradabile composto da PLGA-PEG-PLGA. Immediatamente dopo l’iniezione e in risposta alla temperatura corporea, si forma un deposito di gel insolubile. OncoGel (BTG) è fornito come una formulazione congelata di paclitaxel in ReGel e sta entrando nella Fase II di sperimentazione. OncoGel viene iniettato direttamente nel tumore per i tumori esofagei, e il gel scompare in quattro-sei settimane mentre rilascia il paclitaxel.

Conclusione

Come dimostra il crescente numero di prodotti farmaceutici iniettabili a rilascio prolungato sul mercato, i sistemi di deposito iniettabili stanno diventando uno dei sistemi più efficaci per la somministrazione di farmaci a lungo termine. A causa del miglioramento della qualità della vita e del costo della terapia sostenuto dai progressi nella formulazione dei farmaci e nella scienza dei polimeri, sistemi di deposito iniettabili più sofisticati saranno sviluppati e commercializzati nel prossimo futuro. Inoltre, l’introduzione di farmaci più potenti e di farmaci proteici/peptidici sono candidati particolarmente buoni per la formulazione come sistemi di deposito parenterale a lunga durata d’azione. I sistemi di deposito iniettabili a base di polimeri per i farmaci proteici/peptidici presentano molti vantaggi come la protezione delle proteine sensibili dalla degradazione, il rilascio prolungato o modificato, i modelli di rilascio pulsatile e il miglioramento della conformità del paziente. Questi importanti e unici vantaggi offrono il potenziale successo commerciale dei futuri prodotti farmaceutici iniettabili a rilascio prolungato che hanno nuovi ingredienti farmaceutici attivi, comprese le proteine e i peptidi terapeutici.

Yun-Seok Rhee è professore associato di ricerca alla Sungkyunkwan University, School of Pharmacy, Suwon, Gyeonggi-do, Repubblica di Corea. Chun-Woong Park è borsista post-dottorato e visiting scholar, Patrick P. DeLuca è professore emerito e Heidi M. Mansour* è professore assistente di farmaceutica e tecnologia farmaceutica, tutti all’University of Kentucky College of Pharmacy, Department of Pharmaceutical Sciences-Drug Development Division, 789 S. Limestone St., Lexington, KY 40536-0596, tel. 859.257.1571, [email protected]. Heidi M. Mansour è anche membro del comitato consultivo di Pharmaceutical Technology.

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