Reazioni di sostituzione nucleofilaModifica

Le reazioni di sostituzione nucleofila (SN1 e SN2) sono strettamente correlate alle reazioni di eliminazione E1 ed E2, discusse più avanti in questa sezione, ed è generalmente una buona idea imparare le reazioni insieme, poiché ci sono parallelismi nel meccanismo di reazione, substrati preferiti, e le reazioni a volte competono tra loro.

E’ importante capire che le reazioni di sostituzione ed eliminazione non sono associate ad uno specifico composto o miscela tanto quanto sono una rappresentazione di come certe reazioni avvengono. A volte, combinazioni di questi meccanismi possono verificarsi insieme nella stessa reazione o possono competere l’uno contro l’altro, con influenze come il solvente o la scelta del nucleofilo essendo il fattore determinante per quale reazione dominerà.

Nota

Nelle notazioni SN1 e SN2,

S sta per sostituzione (qualcosa prende il posto di qualcos’altro)
N: sta per nucleofilo (un nucleofilo sposta un altro nucleofilo)
1: sta per unimolecolare (la concentrazione di un solo tipo di molecola determina la velocità della reazione)
2: sta per bimolecolare (la concentrazione di due tipi di molecole determina la velocità della reazione)

Nel caso della sostituzione nucleofila, un nucleofilo attacca una molecola e prende il posto di un altro nucleofilo, che poi se ne va. Il nucleofilo che se ne va è chiamato gruppo lasciante.

Le sostituzioni nucleofile richiedono

1. un nucleofilo (come una base di Lewis)
2. un elettrofilo con un gruppo lasciante

Un gruppo lasciante è una parte carica o neutra (gruppo) che si libera.

SN1 vs SN2Edit

Una delle principali differenze tra SN1 e SN2 è che la reazione SN1 è una reazione a 2 fasi, iniziata dalla dissociazione del gruppo lasciante. La reazione SN2, d’altra parte, è una reazione a 1 fase in cui il nucleofilo attaccante, a causa della sua maggiore affinità e del suo legame più forte con il carbonio, costringe il gruppo uscente a lasciare. Queste due cose accadono in un solo passo.

Questi due diversi meccanismi spiegano la differenza di velocità di reazione tra le reazioni SN1 e SN2. Le reazioni SN1 dipendono dalla dissociazione del gruppo uscente dal carbonio. È il passo limitante e quindi la velocità di reazione è una reazione del primo ordine la cui velocità dipende solo da questo passo.

R a t e = k {displaystyle Rate=k}

Alternativamente, nelle reazioni SN2, il singolo passo del nucleofilo che si unisce al reagente dal lato opposto del gruppo lasciante, è la chiave per la sua velocità. Per questo motivo, la velocità dipende sia dalla concentrazione del nucleofilo che dalla concentrazione del reagente. Più alte sono queste due concentrazioni, più frequenti sono le collisioni. Così la velocità di reazione è una reazione del secondo ordine:

R a t e = k {displaystyle Rate=k} (dove Nu: è il nucleofilo che attacca)

Reazioni SN2Modifica

Ci sono principalmente 3 cose che influenzano il fatto che una reazione SN2 avvenga o meno. La più importante è la struttura. Cioè se l’alogenuro alchilico è su un carbonio metilico, primario, secondario o terziario. Gli altri due componenti che determinano se una reazione SN2 avrà luogo o meno, sono la nucleofilia del nucleofilo e il solvente usato nella reazione.

Reattività dovuta alla struttura di SN2

CH3X > RCH2X > R2CHX >> R3CX

La struttura dell’alogenuro alchilico ha un grande effetto sul meccanismo. CH3X & RCH2X sono le strutture preferite per SN2. R2CHX può subire la SN2 nelle condizioni appropriate (vedi sotto), e R3CX raramente, se mai, è coinvolto nelle reazioni SN2.

La reazione avviene tramite l’attacco del nucleofilo dal lato opposto dell’atomo di bromo. Notate che gli altri 3 legami sono tutti diretti lontano dal bromo e verso il nucleofilo che attacca. Quando questi 3 legami sono legami idrogeno, c’è molto poco ostacolo sterico per il nucleofilo che si avvicina. Tuttavia, quando il numero di gruppi R aumenta, aumenta anche l’ostacolo sterico, rendendo più difficile per il nucleofilo avvicinarsi abbastanza al carbonio α, per espellere l’atomo di bromo. Infatti, i carboni terziari (R3CX) sono così ostacolati stericamente da impedire che il meccanismo SN2 abbia luogo del tutto.

Nel caso di questo esempio, un carbonio α secondario, c’è ancora una grande quantità di ostacolo sterico e se il meccanismo SN2 avverrà dipenderà interamente da quali sono il nucleofilo e il solvente. Le reazioni SN2 sono preferite per gli alogenuri di metile e gli alogenuri primari.

Un altro punto importante da tenere a mente, e questo può essere visto chiaramente nell’esempio sopra, durante una reazione SN2, la molecola subisce un’inversione. I legami attaccati all’α-carbonio sono spinti via quando il nucleofilo si avvicina. Durante lo stato di transizione, questi legami diventano planari con il carbonio e, quando il bromo se ne va e il nucleofilo si lega al carbonio α, gli altri legami si ripiegano lontano dal nucleofilo. Questo è particolarmente importante nelle molecole chirali o pro-chirali, dove una configurazione R sarà convertita in una configurazione S e viceversa. Come vedrai sotto, questo è in contrasto con i risultati delle reazioni SN1.

Esempi:

OH- + CH3-Cl → HO-CH3 + Cl-

OH- è il nucleofilo, Cl è l’elettrofilo, HOCH3 è il prodotto, e Cl- è il gruppo uscente.

oppure,

Na+I- + CH3-Br → I-CH3 + Na+Br-

La reazione di cui sopra, che avviene in acetone come solvente, il sodio e lo ioduro si dissociano quasi completamente nell’acetone, lasciando gli ioni ioduro liberi di attaccare le molecole CH-Br. Lo ione ioduro caricato negativamente, un nucleofilo, attacca la molecola di bromuro di metile, forzando lo ione bromuro caricato negativamente e prendendo il suo posto. Lo ione bromuro è il gruppo di partenza.

NucleofilicitàModifica

La nucleofilicità è la velocità con cui un nucleofilo sposta il gruppo di partenza in una reazione. Generalmente, la nucleofilicità è più forte, più grande, più polarizzabile, e/o meno stabile il nucleofilo. Non si usa un numero specifico o un’unità di misura. A parità di altre condizioni, i nucleofili sono generalmente confrontati tra loro in termini di reattività relativa. Per esempio, un particolare nucleofilo forte potrebbe avere una reattività relativa di 10.000 quella di un particolare nucleofilo debole. Queste relazioni sono generalità poiché cose come il solvente e il substrato possono influenzare i tassi relativi, ma sono generalmente buone linee guida per quali specie sono i migliori nucleofili.

Tutti i nucleofili sono basi di Lewis. Nelle reazioni SN2, il nucleofilo preferito è un nucleofilo forte che è una base debole. Esempi di questi sono N3-, RS-, I-, Br-, e CN-.

In alternativa, un nucleofilo forte che è anche una base forte può anche funzionare. Tuttavia, come menzionato prima nel testo, a volte i meccanismi di reazione competono e nel caso di un nucleofilo forte che è una base forte, il meccanismo SN2 competerà con il meccanismo E2. Esempi di nucleofili forti che sono anche basi forti, includono RO- e OH-.

Lista delle nucleofilicità decrescenti

I- > Br- > Cl- >> F- > -SeH > -OH > H2O

Gruppo uscenteModifica

Il gruppo uscente è il gruppo sul substrato che esce. Nel caso di un alogenuro alchilico, questo è lo ione alogenuro che lascia l’atomo di carbonio quando il nucleofilo attacca. La tendenza del nucleofilo a lasciare è

Reattività relativa dei gruppi lascianti

I- > Br- > Cl- >> F-

Gli ioni fluoruro sono gruppi lascianti molto poveri perché si legano molto fortemente e sono usati molto raramente nelle reazioni di sostituzione degli alogenuri alchilici. La reattività di un gruppo lasciante è legata alla sua basicità con basi più forti che sono gruppi lascianti più poveri.

SolventeModifica

Il solvente può giocare un ruolo importante nelle reazioni SN2, in particolare nelle SN2 che coinvolgono substrati secondari di alogenuri alchilici, dove può essere il fattore determinante nel meccanismo. Il solvente può anche avere un grande effetto sulla velocità di reazione delle reazioni SN2.

Il meccanismo SN2 è preferito quando il solvente è un solvente aprotico e polare. Cioè, un solvente che è polare, ma senza un idrogeno polare. I solventi polari e protici includono acqua, alcoli e, in generale, solventi con legami NH o OH polari. Buoni solventi aprotici e polari sono HMPA, CH3CN, DMSO e DMF.

Un solvente polare è preferito perché permette meglio la dissociazione dell’alogenuro dal gruppo alchilico. Un solvente protico con un idrogeno polare, tuttavia, forma una “gabbia” di solvente con legami idrogeno intorno al nucleofilo, ostacolando il suo approccio al substrato.

Reattività relativa dei solventi

HMPA > CH3CN > DMF > DMSO >> H2O

Reazioni SN1Edit

Il meccanismo SN1 è molto diverso dal meccanismo SN2. In alcune delle sue preferenze, è esattamente l’opposto e, in alcuni casi, i risultati della reazione possono essere significativamente diversi.

Come il meccanismo SN2, la struttura gioca un ruolo importante nel meccanismo SN1. Il ruolo della struttura nel meccanismo SN1, tuttavia, è abbastanza diverso e a causa di questo, la reattività delle strutture è più o meno invertita.

Reattività dovuta alla struttura di SN1

CH3X < RCH2X << R2CHX < R3CX

Il meccanismo SN1 è preferito per gli alogenuri alchilici terziari e, a seconda del solvente, può essere preferito negli alogenuri alchilici secondari. Il meccanismo SN1 non opera sugli alogenuri alchilici primari o sugli alogenuri di metile. Per capire perché questo è così, diamo un’occhiata a come funziona il meccanismo SN1.

In cima al diagramma, il primo passo è la dissociazione spontanea dell’alogenuro dall’alogenuro alchilico. A differenza del meccanismo SN2, dove il nucleofilo che attacca provoca l’uscita dell’alogenuro, il meccanismo SN1 dipende dalla capacità dell’alogenuro di uscire da solo. Ciò richiede determinate condizioni. In particolare, la stabilità del carbocatione è cruciale per la capacità dell’alogenuro di andarsene. Poiché sappiamo che i carbocationi terziari sono i più stabili, sono i migliori candidati per il meccanismo SN1. E con condizioni appropriate, anche i carbocationi secondari funzioneranno con il meccanismo SN1. I carbocationi primari e metilici, tuttavia, non sono abbastanza stabili da permettere che questo meccanismo avvenga.

Una volta che l’alogenuro si è dissociato, l’acqua agisce come nucleofilo per legarsi al carbocationo. Nelle reazioni SN2, c’è un’inversione causata dal nucleofilo che attacca dal lato opposto mentre l’alogenuro è ancora legato al carbonio. Nel meccanismo SN1, dato che l’alogenuro ha lasciato, e i legami fuori dal carbonio α sono diventati planari, la molecola d’acqua è libera di attaccare da entrambi i lati. Questo risulta, principalmente, in una miscela racemica. Nella fase finale, uno degli idrogeni della molecola d’acqua legata viene attaccato da un’altra molecola d’acqua, lasciando un alcool.

Nota: Le miscele racemiche implicano quantità interamente uguali di miscela, tuttavia questo è raramente il caso in SN1. C’è una leggera tendenza all’attacco dal lato opposto dell’alogenuro. Questo è il risultato di qualche ostacolo sterico dall’alogenuro lasciante che a volte è abbastanza vicino al lato lasciante da bloccare l’approccio del nucleofilo da quel lato.

SolventEdit

Come il meccanismo SN2, anche il SN1 è influenzato dal solvente. Come per la struttura, tuttavia, le ragioni differiscono. Nel meccanismo SN1, viene utilizzato un solvente polare e protico. La polarità del solvente è associata alla costante dielettrica del solvente e le soluzioni con elevate costanti dielettriche sono in grado di sostenere meglio gli ioni separati in soluzione. Nelle reazioni SN2, ci siamo preoccupati degli atomi di idrogeno polari che “ingabbiano” il nostro nucleofilo. Questo accade ancora con un solvente protico polare nelle reazioni SN1, quindi perché non ce ne preoccupiamo? Bisogna tenere a mente il meccanismo della reazione. Il primo passo, e più importante, il passo limitante, della reazione SN1, è la capacità di creare un carbocatione stabile facendo uscire l’anione alogenuro. Con un solvente protico polare, proprio come con un solvente aprotico polare, stiamo creando un catione stabile, ma sono gli idrogeni polari che stabilizzano l’anione alogenuro e lo rendono più capace di uscire. Migliorare il passo limitante del tasso è sempre l’obiettivo. L'”ingabbiamento” del nucleofilo non è correlato al passo limitante la velocità e anche nel suo stato “ingabbiato”, il secondo passo, l’attacco del nucleofilo, è talmente più veloce del primo passo, che l'”ingabbiamento” può essere semplicemente ignorato.

RiassuntoModifica

SN1, SN2, E1, ed E2, sono tutti meccanismi di reazione, non reazioni in sé. Sono meccanismi utilizzati da un certo numero di reazioni diverse. Di solito in chimica organica, l’obiettivo è sintetizzare un prodotto. Nei casi in cui hai meccanismi possibilmente in competizione, e questo è particolarmente il caso in cui una reazione SN1 e una E1 sono in competizione, il meccanismo dominante deciderà quale sarà il tuo prodotto, quindi conoscere i meccanismi e quali condizioni favoriscono uno rispetto all’altro, determinerà il tuo prodotto.

In altri casi, conoscere il meccanismo ti permette di impostare un ambiente favorevole a quel meccanismo. Questo può significare la differenza tra avere il vostro prodotto in pochi minuti, o in qualche momento intorno alla prossima era glaciale.

Quindi quando state progettando una sintesi per un prodotto, dovete considerare, voglio ottenere il prodotto Y, quindi quali sono le mie opzioni per arrivare a Y? Una volta che conosci le tue opzioni e hai deciso una reazione, allora devi considerare il meccanismo della reazione e chiederti, come faccio a creare le condizioni che faranno sì che questo accada correttamente e rapidamente?

Reazioni di eliminazioneModifica

Le reazioni di sostituzione nucleofila e le reazioni di eliminazione condividono molte caratteristiche comuni, oltre a ciò, le reazioni E1 e SN1 così come E2 e SN2 possono talvolta competere e, poiché i loro prodotti sono diversi, è importante capirli entrambi. Senza capire entrambi i tipi di meccanismi, sarebbe difficile ottenere il prodotto desiderato da una reazione.

Inoltre, le reazioni SN1 e SN2 saranno citate abbastanza a titolo di confronto e contrasto, quindi probabilmente è meglio leggere prima quella sezione e poi continuare qui.

Le reazioni di eliminazione sono i meccanismi per creare prodotti alchenici da reagenti alogenati. I meccanismi di eliminazione E1 ed E2, a differenza della sostituzione SN1 e SN2, non si verificano con gli alogenuri di metile perché la reazione crea un doppio legame tra due atomi di carbonio e i metilalidi hanno solo un carbonio.

Nota

Nelle notazioni E1 ed E2,

E sta per eliminazione
1: sta per unimolecolare (la concentrazione di un solo tipo di molecola determina la velocità della reazione)
2: sta per bimolecolare (la concentrazione di due tipi di molecole determina la velocità della reazione)

E1 vs E2Edit

Tassi di reazioneEdit

E1 ed E2 sono due percorsi diversi per creare alcheni dagli alogenuri. Come per le reazioni SN1 e SN2, una delle differenze chiave è nella velocità di reazione, in quanto fornisce una grande comprensione dei meccanismi.

Le reazioni E1, come le reazioni SN1 sono reazioni a 2 fasi. Anche come le reazioni SN1, il passo limitante è la dissociazione dell’alogenuro dal suo alcano, rendendola una reazione del primo ordine, a seconda della concentrazione dell’alogenuro, con una velocità di reazione di:

R a t e = k {displaystyle Rate=k}

D’altra parte, le reazioni E2, come le reazioni SN2 sono reazioni a 1 passo. E ancora, come per le reazioni SN2, il passo che limita la velocità è la capacità di un nucleofilo di attaccarsi all’alcano e spostare l’alogenuro. Quindi è una reazione del secondo ordine che dipende dalle concentrazioni sia del nucleofilo che dell’alcano, con una velocità di reazione di:

R a t e = k {displaystyle Rate=k} (dove Nu: è il nucleofilo che attacca)

Regola di ZaitsevModifica

La regola di Zaitsev (talvolta scritta “Saytzeff”) afferma che in una reazione di eliminazione, quando sono possibili più prodotti, l’alchene più stabile è il prodotto principale. Vale a dire, l’alchene più altamente sostituito (l’alchene con il maggior numero di sostituenti non idrogeno) è il prodotto principale.

Le reazioni E1 ed E2 producono entrambe una miscela di prodotti, quando possibile, ma generalmente seguono la regola di Zaitsev. Vedremo di seguito perché le reazioni E1 seguono la regola di Zaitsev in modo più affidabile e tendono a produrre un prodotto più puro.

L’immagine sopra rappresenta due possibili percorsi per la deidroalogenazione di (S)-2-bromo-3-metilbutano. I due prodotti potenziali sono il 2-metilbut-2-ene e il 3-metilbut-1-ene. Le immagini sulla destra sono disegni semplificati del prodotto molecolare mostrato nelle immagini al centro.

Come potete vedere sulla sinistra, il bromo è sul secondo carbonio e in una reazione E1 o E2, l’idrogeno potrebbe essere rimosso dal 1° o dal 3° carbonio. La regola di Zaitsev dice che l’idrogeno sarà rimosso prevalentemente dal 3° carbonio. In realtà, ci sarà una miscela, ma la maggior parte del prodotto sarà 2-metilbut-2-ene per il meccanismo E1. Con la reazione E2, come vedremo più avanti, questo potrebbe non essere necessariamente il caso.

E2Edit

Reattività dovuta alla struttura di E2

RCH2X > R2CHX >> R3CX

Il meccanismo E2 è concertato e altamente stereospecifico, perché può avvenire solo quando l’H e il gruppo uscente X sono in posizione anti-coplanare. Cioè, in una proiezione Newman, l’H e X devono essere a 180°, o in anti-configurazione. Questo comportamento deriva dalla migliore sovrapposizione degli orbitali 2p dei carboni adiacenti quando il legame pi deve essere formato. Se l’H e il gruppo uscente non possono essere portati in questa posizione a causa della struttura della molecola, il meccanismo E2 non avrà luogo.

Pertanto, solo le molecole che hanno conformazioni H-X anti-coplanari accessibili possono reagire per questa via. Inoltre, il meccanismo E2 funzionerà contrariamente alla regola di Zaitsev se l’unico idrogeno anti-coplanare del gruppo uscente dà luogo all’alchene meno stabile. Un buon esempio di come questo possa accadere è guardando come il cicloesano e i derivati del cicloesene potrebbero operare in condizioni E2.

Guardiamo l’esempio sopra. Il reagente che stiamo usando è 1-cloro-2-isopropylcyclohexane. Il disegno in alto a sinistra è una conformazione e il disegno sotto è dopo un ring flip. Al centro ci sono le proiezioni Newman di entrambe le conformazioni e i disegni a destra, i prodotti.

Se supponiamo di trattare l’1-cloro-2-isopropilcicloesano con una base forte, per esempio CH3CH2O- (etanolato), il meccanismo che domina è E2. Ci sono 3 idrogeni fuori dai carboni adiacenti al nostro carbonio clorurato. Il rosso e il verde sono due di loro. Il terzo sarebbe difficile da mostrare ma è attaccato allo stesso carbonio dell’idrogeno rosso, angolato un po’ più in basso rispetto al piano e verso lo spettatore. L’idrogeno rosso è l’unico idrogeno che si trova a 180° dall’atomo di cloro, quindi è l’unico ammissibile per il meccanismo E2. A causa di questo, il prodotto sarà solo 3-isopropylcylcohex-1-ene. Notate come questo sia contrario alla regola di Zaitsev che dice che l’alchene più sostituito è preferito. Secondo la sua regola, l’1-isopropilcicloesene dovrebbe essere il nostro prodotto primario, poiché questo lascerebbe l’alchene più sostituito. Tuttavia, semplicemente non può essere prodotto a causa dell’ostacolo sterico.

Le immagini qui sotto mostrano la molecola dopo un capovolgimento dell’anello. In questa conformazione, nessun prodotto è possibile. Come potete vedere dalla proiezione Newman, non ci sono idrogeni a 180° dall’atomo di cloro.

Quindi è importante, quando si considera il meccanismo E2, capire la geometria della molecola. A volte la geometria può essere usata a vostro vantaggio per ottenere preferibilmente un solo prodotto. Altre volte ti impedirà di ottenere il prodotto che vuoi, e dovrai considerare un meccanismo diverso per ottenere il tuo prodotto.

Nota: Spesso viene usata la parola periplanare invece di coplanare. Coplanare implica precisamente una separazione di 180 gradi e “peri-“, dal greco per “vicino”, implica quasi 180 gradi. Periplanare può essere effettivamente più accurato. Nel caso dell’esempio dell’1-cloro-3-isopropilcicloesano, a causa delle forze molecolari, l’atomo di cloro è in realtà leggermente meno di 180 gradi sia dall’idrogeno che dal gruppo isopropilico, quindi in questo caso, periplanare potrebbe essere un termine più corretto.

E1Edit

Il meccanismo E1 inizia con la dissociazione del gruppo uscente da un alchile, producendo un carbocation sul gruppo alchilico e un anione uscente. Questo è lo stesso modo in cui inizia la reazione SN1, quindi la stessa cosa che aiuta a iniziare quel passo nelle reazioni SN1, aiuta a iniziare il passo nelle reazioni E1. Più specificamente, i carbocationi secondari e terziari sono preferiti perché sono più stabili dei carbocationi primari. Anche la scelta del solvente è la stessa della SN1; un solvente polare e protico è preferito perché l’aspetto polare stabilizza il carbocatione e l’aspetto protico stabilizza l’anione.

Quello che fa la differenza tra il fatto che la reazione prenda la via SN1 o E1, deve dipendere dal secondo passo; l’azione del nucleofilo. Nelle reazioni SN1, si preferisce un nucleofilo forte che è una base debole. Il nucleofilo attaccherà e si legherà al carbocatione. Nelle reazioni E1, un nucleofilo forte è ancora preferito. La differenza è che un nucleofilo forte che è anche una base forte, fa sì che il nucleofilo attacchi l’idrogeno al carbonio β invece dell’α-carbocation. Il nucleofilo/base estrae quindi l’idrogeno facendo cadere gli elettroni di legame e producendo un legame pi con il carbocation.

Perché l’idrogeno e il gruppo uscente sono persi in due passi separati e per il fatto che non ha requisiti di geometria, il meccanismo E1 produce in modo più affidabile prodotti che seguono la regola di Zaitsev.