Tra i pazienti con angina sottoposti ad angiografia coronarica per valutare ulteriormente il sospetto di cardiopatia ischemica, la malattia coronarica normale o non ostruttiva (CAD) viene trovata nel 30% degli uomini e nel 40% – 60% delle donne e sembra essere in aumento.1 Sta diventando molto chiaro che tali pazienti non hanno esiti benigni come documentato in coorti prospettiche sempre più grandi.2-5 Si stanno inoltre accumulando dati che indicano che gli esiti riferiti dai pazienti e le implicazioni sociali rivaleggiano con quelli osservati con la CAD ostruttiva.6,7

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Dopo diverse centinaia di anni di attenzione alla stenosi ostruttiva, numerosi rapporti hanno descritto valutazioni fisiologiche coronariche che documentano che meccanismi diversi dalla CAD limitante il flusso sono presenti tra questi pazienti con sintomi o segni di ischemia. Alcuni di questi, come la disfunzione endoteliale o della muscolatura liscia vascolare e lo spasmo, sono associati a un rischio maggiore di esiti avversi. Tuttavia, quasi tutti i rapporti sono diretti solo a uno o un altro meccanismo (più spesso disfunzione endoteliale o muscolare liscia vascolare), e sono disponibili informazioni molto limitate sulla possibile coesistenza di diversi meccanismi coronarici nello stesso paziente. Inoltre, la frequenza di tali pazienti senza una spiegazione coronarica per l’ischemia dopo più test è sconosciuta, ancora una volta perché la maggior parte delle pubblicazioni si sono concentrati solo 1 o 2 possibili meccanismi.

Meccanismi multipli per l’angina in assenza di CAD ostruttiva

A questo scopo, il lavoro di Lee et al8 in questo numero di Circulation contribuisce importanti nuove informazioni da test per più meccanismi diversi in una coorte prospettica con sintomi che suggeriscono cardiopatia ischemica senza apparente flusso limitante ostruzione su angiografia. La loro valutazione completa invasiva incluso riserva di flusso frazionale (FFR) per valutare la malattia ostruttiva epicardica che non era apparente dall’angiogramma, test di funzione endoteliale con acetilcolina, indice di resistenza microvascolare con adenosina e valutazione del ponte miocardico da ultrasuoni intravascolari (IVUS). La malattia ostruttiva diffusa nascosta, definita da una FFR anormale, era il risultato meno frequente (≈5% dei casi), mentre la disfunzione endoteliale, la disfunzione microvascolare o i ponti miocardici sono stati rilevati in circa tre quarti di questi pazienti. È importante notare che diversi di questi processi erano spesso operativi in combinazione come spiegazioni dell’angina basate sull’arteria coronaria. Gli autori concludono che, al momento dell’angiografia coronarica, una valutazione completa può essere eseguita in modo sicuro e molto spesso fornirà importanti informazioni diagnostiche che possono influenzare il trattamento e gli esiti.

Ci sono alcuni punti che il medico dovrebbe capire per utilizzare al meglio queste informazioni. La conclusione che una causa coronarica per l’angina può essere identificata in circa tre quarti di tali pazienti è probabilmente una sottostima. La definizione scelta per la disfunzione endoteliale epicardica era molto restrittiva. Considerando che l’endotelio coronarico normale rilascia ossido nitrico in risposta a basse dosi di acetilcolina con conseguente vasodilatazione, la definizione scelta per la disfunzione endoteliale (>20% diminuzione del diametro) includerà solo i pazienti con grave disfunzione endoteliale. La disfunzione endoteliale è spesso presente nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare. Una definizione meno restrittiva come qualsiasi costrizione rilevabile oltre la soglia del metodo di analisi qualitativa si è verificato in 106 di questi pazienti (≈76%) e avrebbe portato a molti più pazienti classificati come aventi evidenza di disfunzione endoteliale. Questa conclusione è anche coerente con la scoperta degli autori di ispessimento endoteliale (ad esempio, placca) in tutti i pazienti con IVUS dell’arteria discendente anteriore sinistra. I risultati IVUS caratterizzano meglio la coorte identificando quelli con anomalie endoteliali in cui la progressione può essere prevenuta dal trattamento medico (ad esempio, statine). Inoltre, la disfunzione endoteliale microvascolare è tra le prime anomalie rilevate in studi sperimentali e pazienti; tuttavia, questo non è stato valutato.

Che cosa circa lo spasmo dell’arteria coronaria?

È sconcertante che nessun paziente aveva spasmo coronarico quando testato con 100 μg acetilcolina. È molto ben documentato che lo spasmo coronarico epicardico si verifica nel ≈5% dei casi di angina non selezionati senza (e con) CAD ostruttiva. Questa informazione è criticamente importante perché lo spasmo può essere gestito efficacemente quando si sa che è presente. C’è un notevole interesse recente per lo spasmo coronarico microvascolare, che si sarebbe dovuto verificare anche con la provocazione dell’acetilcolina.9 Tuttavia, i dati sull’angina e le registrazioni ECG a 12 derivazioni non erano disponibili con l’acetilcolina, quindi mancano informazioni sulla frequenza dello spasmo microvascolare.

Il ruolo dell’aterosclerosi coronarica

È stato molto importante che questi ricercatori abbiano fornito prove IVUS di aterosclerosi coronarica in tutti i pazienti esaminati, confermando i nostri risultati del sottostudio IVUS Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE).10 Queste informazioni potrebbero fornire una direzione per la gestione futura (ad esempio, statina per prevenire la progressione dell’aterosclerosi). Inoltre, solleva la questione se l’aterosclerosi o le sue condizioni di rischio precedenti potrebbero essere collegate a questi altri meccanismi. Certamente, questo sarebbe vero per la disfunzione endoteliale e per la disfunzione microvascolare. Questa nozione amplierebbe i nostri concetti tradizionali di CAD aterosclerotica per includere la disfunzione dei vasi coronarici più piccoli e della microcircolazione.

A questo scopo, la discordanza tra la funzione coronarica epicardica (da FFR) e la funzione microvascolare (da riserva di velocità del flusso coronarico) ha generato interesse recente. Trovare un FFR normale, che indica nessuna stenosi epicardica ostruttiva, ma una CFVR ridotta, che indica una malattia microvascolare predominante, è associato a una prognosi particolarmente sfavorevole.11 Al contrario, la funzione microvascolare conservata (CFVR normale) in presenza di stenosi epicardica limitante il flusso (FFR anormale) è stata associata a un esito clinico a lungo termine paragonabile a FFR e CFVR normali concordanti.

Queste recenti osservazioni sostengono un ruolo critico per la valutazione del flusso coronarico nello studio della gravità funzionale della patologia coronarica. Sottolineano inoltre l’importanza di identificare la patologia associata alla discordanza tra le misure derivate dalla pressione e dal flusso coronarico per fornire una discriminazione ottimale tra le patologie coronariche con e senza implicazioni di esito negativo. Detto in un altro modo, questi concetti rimarranno oscuri agli operatori quando l’attenzione è limitata alla gravità della stenosi angiografica e solo la pressione coronarica (ad esempio, FFR) è valutata. La disfunzione microvascolare coronarica è sempre più riconosciuta.12 È stato stimato che la discordanza tra CFVR e FFR si verifica nel ≈30% al 40% delle stenosi coronariche valutate11 e ha origine dal coinvolgimento della microvascolatura coronarica (come indicato da CFVR anormale). È importante notare che il rischio di eventi cardiaci avversi maggiori associati alla discordanza FFR/CFVR sembra essere attribuibile principalmente ai casi in cui la CFVR è anormale. Queste informazioni sottolineano il requisito per la valutazione del flusso coronarico, oltre alla pressione, per la stratificazione del rischio ottimale nei pazienti con CAD stabile.

Che dire dei ponti miocardici?

Questo studio è confuso da un gran numero di pazienti (70) con ponti miocardici, ma quasi due terzi di questi pazienti avevano altre anomalie coronariche coesistenti. Non c’è dubbio che un ponte può causare ischemia transitoria in casi isolati. Tuttavia, data l’altissima prevalenza di ponti osservati in angiogrammi coronarici non selezionati, l’incapacità di diverse serie di mostrare implicazioni di esito negativo su un follow-up a lungo termine, e la mancanza di un’accettazione più generale dei segni usati qui per definire i ponti funzionalmente importanti, tale enfasi potrebbe non essere appropriata. A meno che non ci sia una prova di supporto (ad esempio, il ponte prossimale dell’arteria discendente anteriore sinistra associata a un difetto di perfusione anterosettale), la maggior parte non avrebbe preoccupazione per ponti funzionalmente importanti. Forse importante è il fatto che i ponti sono stati collegati a meccanismi più consolidati per l’ischemia, come documentato anche da questi dati (Figura 2A nell’articolo di Lee et al8), con 32 dei 70 pazienti ponte anche avere grave disfunzione endoteliale.

Concezione di meccanismi multipli per l’angina nello stesso paziente

Tra i pazienti con un’anomalia coronarica identificata, circa la metà (58 di 107) aveva >1 anomalia, sostenendo la nozione che i meccanismi multipli sono comuni, anche quando il test è limitato a solo 4 meccanismi possibili. Come abbiamo discusso altrove, ci sono molti altri meccanismi coronarici e non coronarici oltre alla stenosi coronarica epicardica che hanno il potenziale di contribuire all’angina e all’ischemia.13 I possibili meccanismi per l’ischemia includono quelli associati alla macrovasculatura coronarica e alla microvasculatura: disfunzione endoteliale o della muscolatura liscia vascolare, stati ipercoagulabili, microembolismo, disturbi infiammatori (lupus, poliarterite, ecc), dissezione e così via. Per quanto riguarda la microcircolazione, l’occlusione di microparticelle, l’infiammazione e la rarefazione sono importanti. Un altro meccanismo è l’aumento della capacità di irrigidimento dei vasi. Ulteriori meccanismi sono i disturbi dei cardiomiociti (transcellulari, intracellulari e mitocondriali) e dell’avventizia e altri (sistema nervoso centrale, cellule derivate dal midollo osseo, ecc.).

Relazioni tra angina e anomalie funzionali coronariche

La mancanza di informazioni che collegano le anomalie coronariche rilevate e i sintomi del paziente o l’ischemia è anche degna di commento. Anche se la disfunzione endoteliale da sola potrebbe non essere responsabile dell’angina in alcuni di questi casi, se combinata con un’altra anomalia coronarica, la probabilità di un effetto aggiuntivo aumenterebbe molto probabilmente. A questo proposito, non è stato possibile per questi autori collegare i risultati dei test coronarici con i sintomi del paziente o anche i risultati dei test non invasivi per l’ischemia. Per quanto riguarda il primo, tutti i pazienti sono stati sedati durante l’angiografia coronarica, l’ECG a 12 derivazioni e le registrazioni dei sintomi durante il test dell’acetilcolina non sono stati forniti, e solo l’arteria discendente anteriore sinistra è stata valutata. Rispetto a quest’ultimo e in difesa di questi autori, l’incapacità di identificare forti associazioni con i risultati dei test da sforzo non invasivi non è inaspettata perché questi test sono stati progettati per rilevare differenze importanti nella perfusione regionale o nel movimento delle pareti. Inoltre, sono stati convalidati contro l’identificazione di una stenosi epicardica ostruttiva significativa dall’angiogramma. Noi14 e altri15,16 hanno pubblicato risultati simili. Abbiamo scoperto che utilizzando la risonanza magnetica cardiaca riserva di perfusione miocardica quantificando il gadolinio tempo-attività upslope fornito risoluzione superiore per consentire la valutazione della perfusione attraverso la parete miocardica, che è stato significativamente correlato con riserva di flusso coronarico derivato da CFVR misurato invasivamente.14 Tali pazienti sono stati trovati per avere un fallimento relativo di perfusione subendocardica per aumentare con adenosina che correlato con CFVR. Questi risultati potrebbero anche spiegare l’assenza di grandi cambiamenti nel movimento della parete del LV e l’incapacità di rilevare grandi difetti di perfusione con altri metodi, che sono stati ottimizzati per identificare la malattia epicardica ostruttiva.

Messaggio per gli interventisti

I risultati “meno che molto buoni” di questi pazienti con angina e nessuna CAD ostruttiva, descritti recentemente da molti gruppi, devono essere riconosciuti in modo che un angiogramma quasi normale o “normale” non porti a compiacenza diagnostica e terapeutica. Inoltre, data la prognosi compromessa per questi pazienti, la ricerca della causa o delle cause dei sintomi e dei segni ischemici (anche l’elevazione della troponina come nell’infarto miocardico non a segmento ST) deve essere molto più completa di un semplice angiogramma diagnostico di 10 minuti eseguito come parte delle cure abituali. Ulteriori test devono essere presi in considerazione per escludere alcuni dei processi qui noti (spasmo coronarico, placche angiograficamente non evidenti e restringimento diffuso, disfunzione endoteliale, disfunzione microvascolare, ecc). In assenza di qualsiasi indicazione di una causa coronarica epicardica di sintomi e segni ischemici, è necessaria un’ulteriore valutazione per identificare altre potenziali cause cardiache o non cardiache per indirizzare una terapia appropriata a breve e lungo termine.

Fonti di finanziamento

Il dottor Pepine riceve finanziamenti dal National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood InstituteHL090957 WISECoronary Vascular Dysfunction e National Institutes of Health/National Center for Advancing Translational SciencesUL1 TR000064 Clinical and Translational Science Award all’Università della Florida.

Footnotes