Mechanism
Il processo di chetogenesi inizia con molecole di acile CoA grasso. Queste molecole derivano dalla lipolisi degli acidi grassi a catena lunga attraverso la lipasi ormono-sensibile. Anche i trigliceroli e gli aminoacidi possono essere fonti per l’acetil CoA; tuttavia, queste fonti di solito ammontano a meno del 10% del totale. La regolazione della lipasi ormono-sensibile (HSL) avviene tramite un feedback negativo dall’aumento dell’insulina e della concentrazione di glucosio. Il feedback positivo del glucagone e delle catecolamine beta-adrenergiche aumenta l’attività di HSL per fornire più molecole di CoA acile grasso. La regolazione di HSL avviene tramite fosforilazione da parte della proteina chinasi A (PKA). La PKA è attivata dall’AMP ciclico (cAMP), che è direttamente a valle del recettore di superficie cellulare interessato dagli ormoni. Gli acidi grassi passano attraverso la membrana cellulare e circolano nel sangue. Alcuni tessuti del corpo, come il muscolo scheletrico, il miocardio e il fegato possono usare gli acidi grassi come fonte di energia, il che contrasta con il fatto che il cervello non può utilizzare gli acidi grassi per l’energia e deve usare i corpi chetonici come mezzo di trasporto dell’energia dalle riserve di grasso.
Gli acidi grassi nel sangue sono convertiti in corpi chetonici quando l’insulina è bassa e la concentrazione di acidi grassi è alta. Il CoA acile grasso è trasportato nei mitocondri del fegato dal sistema di shuttle della carnitina. Questo sistema coinvolge due proteine transmembrana per spostare le molecole di CoA acile grasso attraverso la membrana mitocondriale. La prima proteina è la carnitina palmityl transferasi I (CPT I), questa proteina sul lato citosolico della membrana mitocondriale trasferisce l’acile grasso CoA attraverso la membrana esterna. Durante questo processo, una molecola di carnitina è attaccata alla molecola di CoA acile grasso per fare un’acilcarnitina. L’acilcarnitina viene trasportata attraverso la matrice mitocondriale da una proteina trasportatrice chiamata carnitina/acilcarnitina translocasi. Alla membrana mitocondriale interna, la molecola di acilcarnitina viene riconvertita in acil CoA e carnitina da CPT 2.
La sintesi dei chetoni nel fegato produce acetoacetato e beta-idrossibutirrato da due molecole di acetil CoA. Questo processo inizia nei mitocondri del fegato dopo il trasporto della molecola di CoA acile grasso nella membrana mitocondriale interna tramite la navetta della carnitina. Le molecole di acile CoA grasso subiscono una beta-ossidazione per diventare molecole di acetil CoA. Le molecole di acetil CoA sono convertite in malonil CoA dall’acetil CoA carbossilasi o in acetoacetil CoA dalla 3-chetotiolasi. Il Malonyl CoA serve come feedback negativo alla CPT-1 del fegato. L’acetoacetil CoA è ulteriormente convertito in 3-idrossi-3-metilglutaril CoA (HMG CoA) dalla HMG CoA sintasi. La HMG CoA sintasi è essenziale per questo processo, poiché è il passo limitante per la sintesi dei corpi chetonici. La regolazione della HMG CoA sintasi è influenzata positivamente dal glucagone e negativamente dall’insulina. L’HMG CoA viene infine convertito in acetoacetato dalla HMG CoA liasi. A questo punto, l’acetoacetato può essere convertito in 3-B-idrossibutirrato (3HB) dalla 3HB deidrogenasi. L’acetoacetato e il 3HB sono acidi organici che si diffondono liberamente attraverso le membrane cellulari nel sangue e in altri organi del corpo.
Una volta arrivati ai mitocondri di organi lontani, i corpi chetonici vengono utilizzati per l’energia. Il primo passo coinvolto è un enzima che converte l’acetoacetato in acetoacetil CoA. L’enzima responsabile di questa conversione è chiamato succinyl CoA-oxoacid transferase (SCOT), ed è il passo limitante per l’utilizzo dei chetoni a scopo energetico. Alte concentrazioni di acetoacetato hanno un feedback negativo su SCOT per diminuire la conversione dei chetoni. Infine, l’acetoacetil CoA viene convertito in acetil CoA dalla metilacetoacetil CoA tiolasi.
L’acetil CoA può essere trasformato in citrato e fatto passare attraverso il ciclo dell’acido citrico per produrre FADH2 e NADH, oppure può essere convertito in ossalacetato e utilizzato nella gluconeogenesi.