Gardell è noto per i suoi ruoli comici ed è influenzato da Jackie Gleason. Ha anche elencato Richard Pryor, George Carlin, John Candy e John Belushi come sue influenze. Anche se Bonkerz ha contribuito a lanciare la sua carriera comica, ha accreditato il sostegno di sua nonna, dicendo: “Mi ha detto quando avevo 8 anni che avrei potuto essere un comico”. Prima di Mike & Molly, Gardell ha rivelato che ha considerato una carriera in radio dopo essere sulla strada per il suo atto commedia ha cominciato a influenzare il suo tempo di famiglia. Si è esibito in diversi film, tra cui Bad Santa (con Billy Bob Thornton) You, Me, and Dupree (con Owen Wilson) e Avenging Angelo (con Sylvester Stallone e Anthony Quinn), oltre ad apparire numerose volte in ruoli ricorrenti in diverse serie televisive statunitensi, tra cui Heist della NBC, The Practice, Yes, Dear, Desperate Housewives, Lucky, Bones, My Name Is Earl, Monk e The King of Queens. Gardell è apparso come se stesso nella serie di Comedy Central Make Me Laugh. Successivamente, è apparso nel programma televisivo di Miller, Dennis Miller, trasmesso sulla rete di notizie finanziarie statunitense CNBC (conducendo interviste “man-on-the-street”). In particolare, ha creato e messo in scena una performance di beneficenza in stile SNL di un pezzo chiamato Winter Park Live, il cui ricavato è stato donato a Comic Relief.
Gardell continua a fare apparizioni settimanali sulla stazione radio locale della sua città, WDVE, apparendo su The DVE Morning Show. Gardell è anche apparso su Chelsea Lately, come partecipante alla tavola rotonda. Gardell è apparso in uno speciale per Comedy Central Presents nel 2007 che è andato in onda il 4 aprile 2008. Gardell ha anche interpretato l’ospite di Pizza Talk, una serie TV immaginaria, in spot pubblicitari per Round Table Pizza. Nel 2006, il primo album comico di Gardell, Billy Gardell: Throwback, è stato pubblicato.
Dal settembre 2010 al maggio 2016, Gardell ha recitato in Mike & Molly, accanto a Melissa McCarthy. Nel novembre 2011, ha prestato la sua voce a Babbo Natale in L’era glaciale: Un Natale da Mammut. Il suo stand-up speciale Halftime è stato rilasciato nel 2011 e in onda su Comedy Central. È stato girato a Pittsburgh e i profili della classe operaia americana. A partire dal 2011, continua a girare come stand-up comedian oltre a recitare. In un articolo 2011 Orlando Sentinel, Gardell ha detto che non gli dispiacerebbe fare film di nuovo.
Nel 2013, la commedia speciale di Gardell Billy Gardell Presents Road Dogs ha debuttato su Showtime. Nel 2015, Gardell ha iniziato il gioco di lotteria Monopoly Millionaires’ Club, con i concorrenti che hanno acquistato i biglietti per il gioco della lotteria Monopoly Millionaires’ Club; quest’ultimo è iniziato il 19 ottobre 2014.
Dal 2018, Gardell è ricomparso nella sitcom spinoff della CBS Young Sheldon come vicino di casa Herschel Sparks. Nell’ottobre 2018, è stato scritturato come Bob nel pilota CBS di Bob Hearts Abishola, accanto a Folake Olowofoyeku. Nel maggio 2019, la serie è stata ordinata, e ha debuttato nel settembre 2019.