L’atrofia geografica è una degenerazione cronica progressiva della macula e può essere vista come parte della degenerazione maculare senile (AMD) in fase avanzata. La condizione porta a scotomi centrali e alla perdita permanente dell’acuità visiva.

• ICD-9-CM: 362.51 Degenerazione maculare senile non essudativa
• ICD-10-CM: H35.31 Degenerazione maculare senile non essudativa

Malattia

L’atrofia geografica (GA) è una degenerazione cronica progressiva della macula, come parte della degenerazione maculare legata all’età avanzata (AMD). La malattia è caratterizzata da un’atrofia localizzata e nettamente delimitata del tessuto retinico esterno, dell’epitelio pigmentato retinico e della coriocapillare. Inizia tipicamente nella regione perifoveale e si espande fino a coinvolgere la fovea con il tempo, portando a scotomi centrali e alla perdita permanente dell’acuità visiva. Nella maggior parte dei casi è bilaterale. Più di 8 milioni di persone sono affette da GA in tutto il mondo, circa il 20% di tutti gli individui con AMD.

Fattori di rischio

Diversi fattori di rischio sono stati rilevati da diversi studi. Il fattore di rischio più pronunciato è l’aumento dell’età e la storia familiare di AMD. La storia di fumo aumenta significativamente il rischio di GA. Sia i fumatori attivi, ma anche gli ex fumatori sono a maggior rischio di sviluppare l’atrofia geografica. Nessuno studio ha trovato alcuna differenza di genere nella prevalenza dell’atrofia geografica. L’Age-Related Eye Disease Study ha anche trovato un aumento del rischio di GA nei consumatori di ormoni tiroidei o antiacidi. Le persone con un’istruzione superiore erano a minor rischio di GA. Altri studi hanno evidenziato un aumento del rischio di GA in pazienti con malattia coronarica e in pazienti con opacità del cristallino o precedenti interventi di cataratta.

Patologia generale

La patogenesi della GA rimane poco chiara. Il corso naturale della AMD inizia con le fasi iniziali che sono caratterizzate dalla presenza di drusen che sono depositi gialli tra l’epitelio pigmentato retinico e la membrana di Bruch. Si vede anche lo spostamento del pigmento. Gli stadi tardivi di AMD sono caratterizzati dalla neovascolarizzazione coroideale o GA. La GA è riconosciuta come un’area nettamente definita nel polo posteriore, con atrofia dell’epitelio pigmentato retinico, dei fotorecettori sovrastanti e della coriocapillare. Il difetto delle strutture permette all’osservatore di vedere i vasi corioidei sottostanti più grandi. Le pseudodrusen reticolari sono associate allo sviluppo della GA Il tasso di progressione della GA varia, ma è relativamente lento e progredisce nel corso degli anni. Man mano che l’area atrofica si espande, la funzione visiva diminuisce. Clinicamente, l’AMD essudativa e non essudativa sono molto diverse, ma queste fasi tardive dell’AMD non si escludono a vicenda. Gli individui con GA sono ad alto rischio di sviluppare neovascolarizzazioni coroideali, e i pazienti con AMD essudativa sono ad alto rischio di sviluppare aree atrofiche.

La causa della GA non è completamente nota, anche se è stata studiata ampiamente. I fattori genetici e ambientali sembrano contribuire sostanzialmente. La variante Y402H del fattore di complemento H e ARMS2 sono state associate ad un aumento del rischio di sviluppo di GA. I drusen hanno dimostrato di contenere più componenti del complemento, indicando che l’infiammazione localizzata mediata dal sistema del complemento è un elemento importante nella AMD. È stato suggerito che si tratta di una disfunzione immunitaria sistemica, con manifestazione retinica. Lo stress ossidativo e l’infiammazione di basso grado sembrano avere un ruolo nella AMD. . Negli occhi di donatori con GA, i linfociti T coroideali e i macrofagi sono noti per produrre citochine proinfiammatorie. Inoltre, è stato trovato che i fagociti mononucleari sono visti in abbondanza nello spazio subretinico in occhi con GA. Il loro possibile ruolo nel salvataggio o nella degenerazione dei fotorecettori è sconosciuto.

Diagnosi

La diagnosi di atrofia geografica è clinica e può essere fatta tramite oftalmoscopia.

Storia

Il tipico paziente con atrofia geografica ha più di 60 anni, con perdita progressiva della funzione visiva.

Esame fisico

L’oftalmoscopia con visualizzazione del fondo, permette all’oftalmologo esperto di osservare le drusen, così come l’area atrofica. In alcuni casi l’area atrofica è unifocale, ma in molti casi, si mostra come una malattia multifocale all’interno dell’area della macula.

Segni

L’atrofia geografica è una delle due forme di AMD in fase avanzata. Il primo segno sono le drusen, che possono variare in dimensione e numero a seconda dello stadio della malattia. Piccole lesioni atrofiche cominciano ad apparire presto nell’area extrafoveale che lentamente si espandono nella fovea man mano che la malattia progredisce.

Sintomi

Nei casi di GA, la fovea può essere sparata per molto tempo, così che l’acuità visiva misurata può rimanere quasi normale, ma la sensibilità al contrasto così come la capacità di leggere soffre. Il paziente sperimenta una perdita di funzione relativamente rapida, quando la fovea è coinvolta a causa della perdita di acuità visiva.

Diagnosi clinica

La diagnosi di atrofia geografica è clinica, e viene fatta sull’oftalmoscopia o sulla foto del fundus. L’oculista vedrà una macula decorata da drusen e un’area nettamente delimitata nella regione maculare con retina atrofica, priva di pigmentazione e con vasi coroidei sottostanti visibili.

Procedure diagnostiche

Immagine di autofluorescenza del fondo dell’occhio sano

L’esame clinico è fondamentale nella diagnosi di atrofia geografica, ma altre tecniche di imaging possono essere utili, soprattutto nel monitoraggio della malattia.

L’autofluorescenza del fundus è attualmente la tecnologia di imaging standard per visualizzare l’epitelio pigmentato retinico (RPE) nell’atrofia geografica. Il RPE vitale contiene lipofuscina intracellulare. Quando viene esposta alla luce ad una specifica lunghezza d’onda, la lipofuscina la assorbe ed emette luce in un’altra lunghezza d’onda, da dove ha origine il segnale di fluorescenza. Nella fovea, il segnale diminuisce fisiologicamente, a causa dell’assorbimento da parte del pigmento maculare. Se si verifica l’atrofia del RPE, questo provoca una zona scura distinta, dovuta all’assenza di cellule contenenti lipofuscina, e quindi alla mancanza di segnale di fluorescenza. Questi contrasti netti tra il grigio completamente scuro e il grigio chiaro, ha reso possibile l’introduzione di un algoritmo di segmentazione semiautomatico, per rilevare e quantificare la dimensione dell’area atrofica. In precedenza il metodo preferito era quello di delineare manualmente i confini. Oltre ad aiutare a quantificare la lesione atrofica, l’autofluorescenza del fundus fornisce anche importanti informazioni sul tasso di progressione previsto attraverso la quantità di iperfluorescenza notata nella zona giunzionale della lesione. L’iperfluorescenza è un accumulo di lipofuscina nelle cellule RPE e si pensa che sia dovuta a cellule sofferenti/degeneranti, poiché è tipico osservare l’atrofia nella zona iperfluorescente. La quantità di iperfluorescenza si correla bene con il tasso di progressione della GA.

Immagine di autofluorescenza del fondo dell’occhio con GA

Anche la tomografia a coerenza ottica (OCT) fornisce informazioni importanti. L’atrofia degli strati retinici può essere vista chiaramente con questa tecnica di imaging non invasiva; è stato dimostrato che alcuni cambiamenti morfologici, come una scissione tra RPE e membrana di Bruch nella zona di giunzione possono essere un’indicazione di una rapida progressione. I pazienti che soffrono di geografia sono ad alto rischio di sviluppare neovascolarizzazioni coroideali, che possono causare una perdita ancora più rapida della funzione visiva. Pertanto, l’OCT può aiutare nel riconoscimento precoce del fluido intraretinico, che è importante per iniziare presto il trattamento. La misurazione dell’acuità visiva con una tabella di lettura spesso fornisce scarse informazioni sulla funzione effettiva della retina, a causa della parzializzazione foveale e degli scotomi parafoveali. Uno strumento migliore per valutare la funzione visiva è la microperimetria, una tecnica che stimola la retina su 20 gradi, in vari punti, con diverse intensità di luce, e il risultato dipende dalla capacità del paziente di riferire il riconoscimento degli stimoli. In questo modo è possibile misurare anche l’acuità visiva a bassa luminosità e la sensibilità al contrasto. Gli studi che utilizzano la microperimetria hanno dimostrato che la sensibilità della retina non atrofica è diminuita, e che questa perdita è correlata alla progressione della GA nel tempo.

Nell’elettroretinografia multifocale, gli stimoli luminosi vengono eseguiti in modelli attraverso la retina, e la segnalazione dei fotorecettori viene rilevata da un elettrodo. Variando gli stimoli luminosi, la retina viene mappata con informazioni sulla funzionalità e la sensibilità. La capacità di lettura, o velocità di lettura, può essere quantificata dal numero di parole lette correttamente in un tempo limitato. Le tabelle di lettura Radner e MNREAD sono validate in diverse lingue. I pazienti con GA e BCVA≥20/50 hanno dimostrato di essere significativamente più lenti nella lettura rispetto ai pazienti con AMD intermedia.

Microperimetria-risultato di 2 pazienti con atrofia geografica e diversa sensibilità nella retina non atrofica, misurata in decibel.

Test di laboratorio

L’atrofia geografica è una diagnosi clinica, e finora, non ci sono test di laboratorio come parte della diagnosi o del monitoraggio della malattia.

Diagnosi differenziale

L’atrofia della retina dovuta ad altre cause è nella differenziale dell’atrofia geografica, come: atrofia secondaria al trattamento anti-VEGF, atrofia secondaria alla distrofia di pattern o alla distrofia coroideale areolare centrale.

Trattamento generale

Al momento non c’è nessun trattamento disponibile, medico o chirurgico, che possa arrestare o invertire la progressione dell’atrofia geografica. La riabilitazione visiva è spesso necessaria, anche nei casi di acuità visiva tollerabile, poiché la sensibilità al contrasto e la capacità di lettura possono soffrire nei casi di sparring foveale e scotoma parafoveale. Il monitoraggio del liquido intra o sottoretinico è importante nella diagnosi precoce della neovascolarizzazione coroideale, poiché questo gruppo di pazienti è a più alto rischio. Lo studio AREDS ha mostrato che i pazienti con perdita visiva a causa di AMD erano ad alto rischio di sviluppare AMD neovascolare, e che gli integratori vitaminici AREDS2 diminuiscono le probabilità del 38% di sviluppare AMD neovascolare. Lo studio non ha mostrato alcun effetto benefico sul rallentamento della progressione dell’atrofia geografica. Diversi agenti terapeutici per GA sono in fase II e III studi clinici, mirando allo stress ossidativo o infiammazione o vie del complemento per ridurre il tasso di progressione GA. Le prove di trattamento in corso includono agenti immunomodulanti (lampalizumab, Zimura, GSK933776 di GlaxoSmithKline, RN6G di Pfizer, Inc), agenti neuroprotettivi (fattore neurotrofico ciliare, Tandospirone, Brimondidine, tetraciclina dervatives) e inibitori del ciclo visivo (Fenretinide, Emixustat) così come la ricerca sulle cellule staminali; alcuni possono tenere promessa futura nel fermare la progressione di atrofia geografica.

Prognosi

Autofluorescenza del fondo (a sinistra), e progressione in un anno (a destra)

La prognosi è scarsa, poiché non ci sono trattamenti disponibili, e la malattia è cronica e progressiva. La progressione della GA è associata a un’ampia diminuzione dell’acuità visiva, uno studio ha dimostrato che il 31% dei pazienti con GA perde almeno tre linee di visione in 2 anni, e il tasso di crescita mediano è di 2,1 mm2/anno, ma con variazioni fino a 10,2 mm2/anno. Il tasso di progressione differisce da un paziente all’altro, ma i segni di una rapida progressione sono un’elevata quantità di iperfluorescenza mostrata sull’autofluorescenza del fondo, e una diminuzione della funzione retinica per quanto riguarda la sensibilità al contrasto o la capacità di lettura.

Risorse aggiuntive

• American Academy of Ophthalmology: http://www.aao.org
• http://Clinicaltrials.gov

1. 1.0 1.1 Age-Related Eye Disease Study Group. Fattori di rischio associati alla degenerazione maculare legata all’età. Uno studio caso-controllo nell’age-related eye disease study: Age-Related Eye Disease StudyReport Number 3. Oftalmologia. 2000;107:2224-32.
2. 1. ChakravarthyU, Augood C, Bentham GC, de Jong PT, Rahu M, Seland J, Soubrane G, Tomazolli L, Topouzis F, Vingerling JR, Vioque J, Young IS, Fletcher AE. Fumo di sigaretta e degenerazione maculare legata all’età nello studio EUREYE. Ophthalmology 2007jun;114(6):1157-63.
3. 3.0 3.1 Smith W, Assink J, Klein R, Mitchell P,Klaver CC, Klein BE et al. Riskfactors for age-related macular degeneration: Risultati aggregati da tre continenti. Ophthalmology 2001;108:697-704.
4. Fraser-Bell S, Donofrio J, Wu J, Klein R,Azen SP, Varma R et al. Fattori sociodemografici e degenerazione maculare legata all’età nei latini: il Los Angeles LatinoEye Study. American Journal of Ophthalmology 2005;139:30-8.
5. Young RW. Fisiopatologia della degenerazione maculare legata all’età. Surv. Ophthalmol.1987; 31:291-306.
6. Schmitz-Valckenberg S, Fleckenstein M,Gobel AP, et al. Tomografia a coerenza ottica e risultati di autofluorescenza in aree con geographicatrophy dovuto alla degenerazione maculare legata all’età. Invest Ophthalmol Cis Sci2011;52:1-6.
7. MarsigliaM, Boddu S, Bearelly S, et al. Associazione tra atrofia geograficaprogressione e pseudodrusenen reticolare in occhi con maculardegenerazione secca legata all’età. Invest Ophthalmol Vis Sci 2013;54:7362-7369.
8. HolzFG, Pauleikhoff D, Klein R, Bird AC: Pathogenesis of lesions in lateage-related macular disease. Am J Ophthalmol 2004;137:504-510.
9. SeppT, et al. Complement factor H variante Y402H è un importante determinante di rischio per l’atrofia geografica e neovascolarizzazione coroideale in fumatori e non fumatori.Invest Ophthalmol Vis Sci 2006;47:536-540.
10. CameronDJ, et al. La variante HTRA1 conferisce rischi simili all’atrofia geografica e alla degenerazione maculare vascolare legata all’età. Cell Cycle 2007;6:1122-1125.
11. HagemanGS, Luthert PJ, Victor Chong NH, Johnson LV, Anderson DH, Mullins RF. Un’ipotesi integrata che considera le drusen come biomarcatori di processi immunomediati all’interfaccia RPE-Membrana di Bruch nell’invecchiamento e nella degenerazione maculare legata all’età. Prog Retin Eye Res 2001;20:705-732.
12. AndersonDH, Radeke MJ, Gallo NB, Chapin EA, Johnson PT, Curletti CR, et al. The pivotalrole of the complement system in aging and age-related macular degeneration: hypothesis re-visited. Prog Retin Eye Res 2010;29:95-112.
13. Scholl HPN, Issa PC, Walier M, et al. Attivazione sistemica del complemento nella maculardegenerazione legata all’età. PLoS ONE 2008;3:e2593.
14. BeattyS, Koh H, Phil M, Henson D, Boulton M. The role of oxidative stress in thepathogenesis of age-related macular degeneration. Surv Ophthalmol2000;45:115-134.
15. XuH, Chen M, Forrester JV: Para-infiammazione nella retina di invecchiamento. Prog Retin EyeRes 2009;28:348-368.
16. BuschiniE, Piras A, Nuzzi R, Vercelli A. Age related macular degeneration and drusen: neuroinflammationin the retina. Prog Neurobiol 2011;95:14-25.
17. CameloS. Associazione dei linfociti T produttori di interleuchina-17 coroideali e dei macrofagi con atrofia geografica. Ophthalmologica 2016;236:53-58.
18. SennlaubF, Auvynet C, Calippe B, Lavalette S, Poupel L, Hu SJ, et al. CCR2 (+) monociti infiltrano lesioni atrofiche nella malattia maculare legata all’età e mediano la degenerazione del fotorecettore infiammazione subretinica inesperto in CX3CR1 topi carenti. EMBO Mol Med2013;5:1775-1793.
19. HolzFG, Bindewald-Wittich A, Fleckenstein M, et al. Progressione di geographicatrophy e impatto dei modelli di autofluorescenza del fundus nella maculardegenerazione legata all’età. Am J Ophthalmol 2007;143:463-472.
20. Bearelly S, Khanifar AA, Lederer DE, etal. Uso di immagini fundusautofluorescente per prevedere la progressione dell’atrofia geografica. Retina2011;31:81-86
21. OwsleyC, Jackson GR, Cideciyan AV, et al. evidenza psicofisica per la vulnerabilità dell’asta nella degenerazione maculare legata all’età. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:267-273.
22. Meleth AD, Mettu P, Agron E, et al. Cambiamenti nella sensibilità retinica nella progressione dell’atrofia geografica misurata dalla microperimetria. Invest Ophthalmol Vis Sci2011;52:1119-1126.
23. Sunnes JS, Rubin GS, Applegate CA et al. Anomalie della funzione visiva e prognosi in occhi con atrofia geografica legata all’età della macula e buona acuità visiva. Ophthalmology1997;104:1677-1691.
24. Schmitz-Valckenberg S, Fleckenstein M, Helb HM, et al. Invivoimaging di sparring foveale in atrofia geografica secondaria alla degenerazione maculare legata all’età. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009;50:3915-3921.
25. SunnessJS, Gonzalez-Baron J, Applegate CA, et al. Allargamento dell’atrofia e perdita di visualacuity nella forma di atrofia geografica della degenerazione maculare legata all’età.Ophthalmology 1999;106:1768-1779.
26. TheAge-Related Eye Disease Study Research Group: A randomized, placebo-controlledclinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E and betacarotene for age-related cataract and vision loss: Rapporto AREDS n. 9. ArchOphthalmol 2001;119(10):1439-1452
27. Kandaswamy R, Wickremasinghe S, Guymer R. New Treatment Modalities for Geographic Atrophy. Asia Pac J Ophthalmol 2017;6(6):508-513.
28. Sunneset al. Allargamento dell’atrofia e perdita di acuità visiva nella forma di atrofia geografica della degenerazione maculare legata all’età. Oftalmologia. 1999; 106:1768-1779.
29. SunnesJS, Margalit E, Srikumaran D, Applegate CA, Tian Y, Perry D, Hawkins B, Bressler NM. La storia naturale a lungo termine di atrofia geografica daAge-Related Degeneration Macular: Allargamento di atrofia e implicazioni forInterventional Clinical Trials. Ophthalmology 2007;114(2):271-277.