Farmaci antimicotici

I farmaci antimicotici per le infezioni fungine sistemiche si sono evoluti notevolmente negli ultimi 25 anni. L’amfotericina B deossicolato è stata inizialmente sviluppata nei primi anni ’50 e fa parte della classe dei polienici.1 Per molti decenni è stato il principale antimicotico usato per le infezioni fungine invasive. Questa classe di antimicotici si lega all’ergosterolo nella membrana cellulare del fungo, con conseguente morte cellulare. L’amfotericina B ha attività contro una vasta gamma di patogeni fungini ed è ancora considerata il trattamento di scelta per vari patogeni e scenari clinici nei bambini. È assorbita poco dal tratto gastrointestinale e viene solubilizzata con deossicolato di sodio per la somministrazione endovenosa (IV). L’amfotericina B ha una tossicità renale dose-dipendente e ipokaliemia. A metà degli anni ’90, sono state rilasciate varie formulazioni lipidiche, compreso il complesso lipidico dell’amfotericina B (ABLC; Abelcet) e una piccola formulazione vescicolare unilamellare (L-AmB; Ambisome). Queste preparazioni di farmaci hanno una minore tossicità rispetto alla formulazione di desossicolato. Per quanto riguarda le micosi polmonari menzionate in questo capitolo, la maggior parte degli esperti ritiene che una formulazione lipidica dovrebbe essere usata al posto della formulazione di desossicolato quando disponibile.2 Un’eccezione può essere nei neonati, dove limitati dati retrospettivi suggeriscono che la formulazione di desossicolato ha una migliore efficacia.3 Un’altra possibile eccezione riguarda l’uso della formulazione di desossicolato per le infezioni fungine dei reni, poiché uno studio su un modello di candidosi murina ha dimostrato che le preparazioni lipidiche non sono penetrate bene nel parenchima renale.4 Sono in corso sforzi per sviluppare un’efficace formulazione orale di amfotericina B utilizzando nanoparticelle polimeriche per facilitare l’assorbimento attraverso l’epitelio gastrointestinale.5

La classe di farmaci antifungini azolici agisce inibendo la sintesi dell’ergosterolo, che è lo sterolo principale nelle membrane cellulari dei funghi. Questa classe di farmaci può essere divisa in imidazoli (ad esempio, clotrimazolo, miconazolo, ketoconazolo), e triazoli (ad esempio, fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo). Gli imidazoli sono principalmente limitati all’uso topico, data la loro tossicità epatica e gli effetti antiandrogeni. La classe degli azoli è fungistatica contro i lieviti e fungicida contro le muffe. Lo sviluppo del triazolo fluconazolo nel 1981 è stato un importante progresso nel trattamento delle infezioni antifungine sistemiche, in quanto ha un’eccellente attività contro Cryptococcus neoformans e molte Candida spp. ed ha anche una buona penetrazione del fluido cerebrale spinale (CSF). Alcuni degli svantaggi del fluconazolo sono che non ha attività contro le muffe e ha un’attività variabile contro alcune Candida spp. (cioè, Candida glabrata e Candida krusei). Il fluconazolo è stato seguito dall’introduzione di altri azoli importanti, come l’itraconazolo nel 1992 (attività contro Aspergillus spp. e Histoplasma capsulatum), il voriconazolo nel 2002 (attività estesa contro Candida spp. resistente al fluconazolo e Aspergillus spp. Il posaconazolo è notevole per essere il primo azolo disponibile con attività contro gli agenti che causano la mucormicosi. Nel 2015, la US Food and Drug Administration (FDA) ha approvato l’isavuconazolo per gli adulti con aspergillosi invasiva (IA) o mucormicosi. Sebbene non siano stati eseguiti studi farmacocinetici nei bambini, questo farmaco è promettente per quei pazienti con IA o mucormicosi che non sono in grado di tollerare la terapia con amfotericina B o posaconazolo.6,7 L’aumento delle transaminasi e la neuropatia periferica sono reazioni avverse notevoli alla classe degli azoli. Il voriconazolo è noto per i suoi effetti collaterali visivi (per esempio, fotofobia, alterazione della discriminazione dei colori) e per la tossicità neurologica centrale, che può manifestarsi come allucinazioni. Queste reazioni avverse sono tipicamente reversibili dopo la sospensione del farmaco.

Le echinocandine sono la più recente classe di agenti antifungini che lavorano inibendo la beta-1,3-d-glucano sintasi, con conseguente distruzione della parete cellulare fungina. Questo enzima non è presente nelle cellule dei mammiferi, risultando in una classe di farmaci con un basso profilo di effetti collaterali. In contrasto con la classe degli azoli degli antifungini, la classe delle echinocandine è fungicida contro i lieviti e fungistatica contro le muffe. Questi farmaci includono caspofungin (approvato nel 2001), micafungin (approvato nel 2004), e anidulafungin (approvato nel 2006). Le echinocandine sono scarsamente assorbite attraverso il tratto digestivo e sono quindi disponibili solo in formulazioni IV. Le echinocandine non sono ideali per le infezioni fungine del sistema nervoso centrale (SNC), degli occhi o del tratto urinario a causa della scarsa penetrazione dei tessuti. Le echinocandine possono occasionalmente causare l’elevazione delle aminotransferasi.

Flucitosina (nota anche come 5-fluorocitosina, o 5-FC) è un analogo fluorurato della pirimidina. Ha attività contro Candida spp. e C. neoformans. Dato che la resistenza si sviluppa rapidamente quando viene usata come monoterapia, la flucitosina è tipicamente usata in combinazione con l’amfotericina B o un azolo. La soppressione del midollo osseo e i disturbi gastrointestinali sono le reazioni avverse più notevoli a questo farmaco.

A partire dal 2017, ci sono 14 agenti antifungini individuali approvati dalla FDA, alcuni dei quali hanno diverse formulazioni.2 Le raccomandazioni aggiornate sul dosaggio specifico per l’età pediatrica dei farmaci antimicotici menzionati in precedenza possono essere trovate in molte fonti.2,8 Va notato che alcuni dei più recenti agenti antimicotici non sono stati adeguatamente testati nei neonati per quanto riguarda l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica/farmacodinamica. Per questi motivi, fino a quando non saranno disponibili nuovi dati, i farmaci di scelta per i neonati con infezioni fungine invasive sono l’amfotericina B desossicolato, il fluconazolo e la micafungina.9