Gli aneurismi intracranici non rotti (UIA) sono deboli dilatazioni delle principali arterie cerebrali biforcanti e hanno una prevalenza del ≈3% nella popolazione di mezza età, il che significa che ≈168 000 000 persone ospitano un UIA nel mondo.1 Le UIA sono un disordine non congenito, quindi degenerativo e un tipico esempio delle cosiddette malattie complesse in cui i fattori di rischio idiopatici, genetici e ambientali, come il fumo e l’ipertensione, giocano un ruolo e possono persino rafforzarsi a vicenda durante la patogenesi.2 Gli aneurismi possono rimanere clinicamente silenti per lunghi periodi o rompersi, il che è spesso preceduto dalla crescita dell’aneurisma. La rottura dell’aneurisma provoca un’emorragia subaracnoidea (SAH) – un tipo di ictus con prognosi infausta: il 35% muore e la maggior parte dei sopravvissuti ha una disabilità a lungo termine o un deterioramento cognitivo.3 La cattiva prognosi della SAH non ha solo implicazioni sul singolo paziente ma anche a livello socioeconomico perché la SAH colpisce prevalentemente i giovani (picco di età tra i 50 e i 60 anni) portando a una perdita precoce di anni di vita produttiva.3 Tuttavia, in considerazione dell’incidenza mondiale della SAH di ≈700.000 anni-persona e della prevalenza della UIA del 3%, si deve presumere che solo ≈0,3% di tutte le UIA si rompono all’anno. Pertanto, la maggior parte delle UIA vengono rilevate incidentalmente e sempre più spesso a causa della migliore qualità e della maggiore frequenza di neuroimaging per sintomi aspecifici, come mal di testa e vertigini.4 Per questi pazienti, esistono 2 opzioni di gestione: riparazione preventiva dell’aneurisma o osservazione con imaging di follow-up.

La riparazione preventiva dell’aneurisma è un’opzione efficace per eliminare il rischio di rottura dell’aneurisma, ma comporta un rischio del ≈6% al 10% per l’esito neurologico povero, che – per la maggior parte delle UIA – è nettamente superiore al rischio di rottura (rischio medio a 5 anni, 3.4%; 95% CI, 2,9-4,0).5-7 Un gruppo multidisciplinare di medici che consiglia i pazienti con UIA è necessario per stimare il rischio a breve o lungo termine di rottura di un singolo aneurisma e bilanciarlo con il rischio presunto di una riparazione preventiva dell’aneurisma. Tuttavia, tale stima è spesso impegnativa perché esistono numerosi fattori di rischio di rottura suggeriti per il paziente o per l’aneurisma, ma solo pochi dati affidabili sui fattori di rischio specifici del paziente o dell’aneurisma per le complicazioni dopo la riparazione preventiva.8 Questo è ulteriormente complicato dai diversi livelli di evidenza di questi dati o dalla loro validità limitata a causa della selezione geografica dei pazienti.

Questa revisione discute i dati clinici attuali sui fattori di rischio per la rottura dell’aneurisma e le complicazioni del trattamento, in relazione alla modalità di trattamento, così come i meccanismi attuali per una consulenza sistematica dei pazienti con UIA nella pratica clinica. Inoltre, evidenziamo le nuove opzioni di gestione e le incertezze rimanenti. A questo scopo, abbiamo eseguito una ricerca sistematica della letteratura fino a marzo 2018 utilizzando le parole chiave Aneurismi intracranici non rotti e incrociando questa ricerca con il database personale dell’autore senior (N.E.).

Rischio di rottura dell’aneurisma

Un’analisi collettiva sul rischio di rottura basata su 6 studi di coorte prospettici sulla UIA ha incluso i dati di 8382 pazienti e 10 272 UIA provenienti da Europa (compresa la Finlandia), Nord America e Giappone. Il rischio medio di rottura a 1 anno osservato in questa meta-analisi era dell’1,4% (95% CI, 1,1-1,6), il rischio di rottura a 5 anni del 3,4% (95% CI, 2,9-4,0), ed è stato possibile stabilire 6 predittori indipendenti di rottura: (1) popolazione, (2) ipertensione arteriosa, (3) età del paziente, (4) dimensioni dell’aneurisma, (5) precedente SAH da un altro aneurisma e (6) sito dell’aneurisma (PHASES).7 Lo studio PHASES costituisce attualmente il più grande e completo insieme di dati aggregati sul rischio di rottura dell’aneurisma e quindi il più alto livello di evidenza a questo riguardo. Tuttavia, va notato che altri importanti fattori di rischio per la rottura dell’aneurisma non hanno potuto essere inclusi nello studio PHASES, a causa della mancanza di dati o di definizioni eterogenee di questi dati negli studi sottostanti. Inoltre, la selezione dei pazienti a causa dell’età, della riparazione preventiva dell’UIA o della posizione geografica negli studi di coorte sul rischio di rottura mette in discussione l’intero concetto della cosiddetta storia naturale dell’UIA e sottolinea che questo rimane incompletamente compreso.9-12

Qui, gli studi basati sulla popolazione o gli studi caso-controllo hanno identificato ulteriori dati, che possono essere utilizzati per stimare ulteriormente il rischio relativo di rottura (Tabella; Figura). Tuttavia, poiché anche questi dati sono spesso derivati da popolazioni selezionate (ad esempio, finlandesi o giapponesi), non possono essere applicati alla popolazione generale di pazienti con aneurisma.23 Tuttavia, questi fattori di rischio possono essere classificati in pazienti e aneurismi correlati.

I fattori di rischio modificabili legati al paziente, oltre all’ipertensione arteriosa, stabiliti in PHASES, sono il fumo di sigaretta e il consumo pesante di alcol.14,15 Per il fumo di sigaretta, è stato recentemente riportato un effetto dannoso dose-dipendente: uno studio caso-controllo comprendente 4701 pazienti con 6411 UIA ha evidenziato che l’intensità e la durata del fumo sono associate all’incidenza di SAH.24 Tuttavia, l’effetto dannoso dell’alcol, compresa una specifica soglia di dose per tale effetto, non è stato replicato in diversi studi. Inoltre, rimane poco chiaro entro quanto tempo il rischio di rottura dell’aneurisma diminuisce nei pazienti con SAH dopo la normalizzazione della pressione sanguigna, la cessazione del fumo o il forte consumo di alcol.

È stato suggerito che gli stimolanti, per esempio la cocaina, sono fattori di rischio per la rottura, ma rimane anche poco chiaro se questi fattori di rischio sono veramente indipendenti perché gli stimolanti provocano episodi di aumento della pressione sanguigna o sono spesso consumati in concomitanza nei fumatori.25

I più importanti fattori di rischio non modificabili e correlati al paziente per la rottura dell’aneurisma – oltre a quelli identificati nello studio PHASES (SAH precedente da un altro aneurisma, età del paziente e posizione geografica) – sono una storia familiare per SAH o UIA (definita come ≥ 2 parenti di primo grado con SAH o UIA), così come il sesso femminile e la presenza di aneurismi multipli. Lo studio FIA (Familial Intracranial Aneurysm) ha esaminato e seguito i parenti di primo grado di pazienti con aneurismi intracranici che avevano una storia di fumo o di ipertensione arteriosa. Il rischio di rottura nei pazienti con AFI per un UIA <6 mm di diametro era 17 volte superiore, rispetto ai tassi di rottura per aneurismi simili all’interno dello studio internazionale sugli aneurismi intracranici non rotti.17 Nonostante l’aumento del rischio di rottura nei pazienti con AFI, nessun gene specifico è stato ancora collegato a questo aumento del rischio: una meta-analisi di studi di associazione genica o di associazione genome-wide che includeva dati su 32 887 aneurismi sporadici e 83 683 controlli ha identificato 3 polimorfismi a singolo nucleotide associati alla presenza di aneurismi intracranici. I polimorfismi a singolo nucleotide erano situati all’interno del gene CDKN2B-AS1 sul cromosoma 9, sul cromosoma 8 vicino al gene regolatore di trascrizione SOX17 e sul cromosoma 4 vicino al gene del recettore dell’endotelina31. Queste varianti risiedevano tutte in loci che codificano polimorfismi legati a una maggiore incidenza di carenze strutturali e malattie cardiovascolari, ma non è certo che questi polimorfismi siano anche associati a un aumento del rischio di rottura.26 Il sesso femminile e la molteplicità dell’aneurisma sono fattori di rischio presunti ma non stabiliti per la rottura, e sono necessari più dati da popolazioni non giapponesi per stimare ulteriormente il loro effetto.10,13,16 Ci sono dati contrastanti sull’implicazione dell’età del paziente. Due studi prospettici di coorte (dalla Finlandia e dal Giappone) hanno evidenziato una regressione inversa dell’età per il rischio di rottura, in particolare un aumento del rischio a lungo termine di rottura nei pazienti <50 anni di età, mentre PHASES ha indicato un aumento del rischio di rottura nei pazienti >70 anni di età.10,15 Quindi, l’età del paziente ha implicazioni per il rischio a 5 anni ma anche per il rischio di rottura a lungo termine, cioè il numero di anni di vita trascorsi in presenza di aneurisma contro un alto rischio cumulativo a lungo termine a causa della lunga aspettativa di vita. Inoltre, la posizione geografica in Giappone o in Finlandia è stata attribuita a un aumento del rischio di rottura, e non è ancora chiaro se l’aumento del rischio derivi veramente dall’etnia o piuttosto dall’esposizione a fattori di rischio ambientali a causa della posizione geografica. Quest’ultima ipotesi è supportata da dati recenti su un drastico calo dell’incidenza di SAH, cioè una misura indiretta del rischio di rottura, parallelamente a un calo della prevalenza del fumo in Finlandia.27

I più importanti fattori di rischio legati all’aneurisma per la rottura (oltre alle dimensioni e alla posizione dell’UIA identificati in PHASES) sono l’irregolarità/morfologia dell’UIA, la crescita dell’UIA e l’infiammazione della parete dell’aneurisma (Figura). Un numero crescente di studi, comprese 2 meta-analisi di studi di coorte prospettici di alta qualità, ha evidenziato la rilevanza dell’irregolarità dell’aneurisma come fattore di rischio indipendente per la rottura dell’aneurisma.13,18 La morfologia dell’aneurisma, ad esempio, misurata utilizzando il rapporto delle dimensioni (il diametro dell’aneurisma più grande diviso per il diametro dell’arteria madre) o l’aspect ratio (l’altezza dell’aneurisma divisa per la larghezza del collo perpendicolare all’altezza), è associata a un aumento del rischio di rottura in precedenti studi caso-controllo, ma questi indicatori devono ancora essere convalidati in coorti UIA prospettiche più ampie.21,22 La crescita dell’UIA si verifica nel ≈12% – 18% dei pazienti con UIA durante un follow-up di 2,2 – 2,7 anni o nel ≈45% delle UIA durante 19 anni ed è un surrogato stabilito della rottura dell’UIA.19,28,29 Un’analisi congiunta dei dati provenienti da 10 coorti prospettiche e 1507 pazienti e 1909 UIA seguiti per un totale di 5782 anni-paziente (mediana, 2,5 anni; range, 0,5-14,3 anni) ha identificato SAH precedente, posizione dell’aneurisma, età >60 anni, popolazione, dimensioni dell’aneurisma e forma (ELAPSS) come predittori indipendenti per la crescita dell’UIA. Il punteggio ELAPSS è utile per stimare il rischio di crescita e quindi ha implicazioni per la programmazione dell’imaging di follow-up dell’UIA (vedi sotto).30 Un’altra analisi collettiva ha dimostrato che punteggi PHASES più alti (quindi un rischio maggiore di rottura dell’aneurisma) sono associati a un rischio maggiore di crescita dell’aneurisma sull’imaging seriale e ha stabilito la crescita dell’UIA come surrogato della rottura.28 Inoltre, uno studio retrospettivo comprendente 165 pazienti con 258 aneurismi ha evidenziato gli eventi di rottura dell’aneurisma in base all’incidenza della crescita dell’UIA e ha rilevato un rischio di rottura 12 volte superiore negli aneurismi in crescita.19

Infine, un numero crescente di studi caso-controllo indica l’importanza dell’infiammazione della parete dell’aneurisma o – il suo equivalente radiologico – il miglioramento della parete dell’aneurisma nella risonanza magnetica con contrasto sull’instabilità dell’aneurisma definita come crescita o rottura20,31 (Figura). È importante notare che l’infiammazione della parete dell’aneurisma sembra essere presente indipendentemente dalle dimensioni o dalla posizione dell’aneurisma e può avere implicazioni per le nuove strategie di trattamento32,33 (vedi sotto). Va sottolineato che l’aumento della parete dell’aneurisma si presume che corrisponda all’infiammazione della parete dell’aneurisma, ma non è noto se questo è sempre il caso o se l’aumento della parete dell’aneurisma potrebbe anche corrispondere ad altre strutture, per esempio, l’aumento della pia che circonda un aneurisma.

Rischio della riparazione preventiva dell’aneurisma

Si deve sottolineare che i dati di studi controllati randomizzati sugli esiti dopo la riparazione di aneurismi rotti, come l’ISAT (International Subarachnoid Aneurysm Trial) o il BRAT (Barrow Ruptured Intracranial Aneurysm Trial), non possono essere applicati alla popolazione di UIA. Questo deriva principalmente dai risultati neurologici generalmente meno favorevoli nei pazienti con SAH, ma anche dal trattamento microchirurgico più impegnativo degli aneurismi intracranici rotti nel contesto della SAH, per esempio, a causa della visualizzazione limitata dell’anatomia cerebrovascolare a causa del coagulo di sangue subaracnoideo, del gonfiore cerebrale, della maggiore fragilità degli aneurismi e, quindi, della rottura intraoperatoria degli aneurismi, ecc. Nonostante i numerosi studi monocentrici o retrospettivi su specifici dispositivi endovascolari, spesso sponsorizzati dai partner industriali, ad oggi esiste solo 1 studio controllato randomizzato sugli esiti dopo la riparazione chirurgica preventiva rispetto a quella endovascolare nel setting dell’UIA. Lo studio CURES (Canadian Unruptured Endovascular Versus Surgery) è stato concepito come uno studio pragmatico, che studiava gli esiti clinici e radiologici dei pazienti, randomizzati al clipping chirurgico o a qualsiasi trattamento endovascolare (coiling semplice, assistito da palloncino o stent-assistito) in base alla pratica locale del centro di trattamento.34 I risultati intermedi di questo studio in corso sono stati recentemente pubblicati. L’esito primario era un insieme di fallimento iniziale del trattamento dell’aneurisma, emorragia intracranica o aneurisma residuo a 1 anno di follow-up valutato da un neuroradiologo indipendente ma non in cieco. I principali risultati secondari comprendevano la morbilità complessiva (punteggio Rankin Scale modificato, >2) e la mortalità a 1 anno, nuovi deficit neurologici perioperatori a 30 giorni dopo la riparazione dell’aneurisma e l’ospedalizzazione peritrattamento della durata di >5 giorni. L’esito primario è stato raggiunto in 5 dei 48 pazienti assegnati al clipping rispetto a 10 dei 56 pazienti assegnati alla coiling endovascolare (odds ratio, 0,54; 95% CI, 0,13-1,9). C’erano più frequenti nuovi deficit neurologici (odds ratio, 3,12; 95% CI, 1,05-10,57) e ricoveri >5 giorni (odds ratio, 8,85; 95% CI, 3,22-28,59) nei pazienti sottoposti a clipping, ma non c’era differenza nella morbilità e mortalità in qualsiasi punto temporale tra i gruppi. Finché lo studio non sarà completato e i risultati finali non saranno disponibili, la modalità di trattamento più sicura ed efficace per la riparazione preventiva dell’UIA rimane incerta.

Inoltre, una meta-analisi che includeva dati (un totale di 71 studi e solo 4 dei quali sono stati considerati riportare dati di alta qualità) su 5044 pazienti e 5771 UIA sottoposti a riparazione con trattamento endovascolare ha riportato un esito sfavorevole, compresa la morte del 4,8% (99% CI, 3,9-6,0) e una mortalità del 2,0% (99% CI, 1,5-2,6).6 In 38 studi che riportavano i tassi di obliterazione dell’aneurisma (22 studi con risultati di follow-up), l’obliterazione completa è stata raggiunta nell’86,1% inizialmente con tassi di ricanalizzazione compresi tra il 24,4% e il 34,6% con un tasso di ritrattamento del 9,1% (99% CI, 6,2-13,1).6 Le analisi di sottogruppo non hanno dimostrato alcuna differenza significativa nell’esito neurologico nei pazienti trattati con coiling assistito da palloncino o da stent rispetto al coiling semplice, ma la frequenza di esito sfavorevole era dell’11,5% (99% CI, 4,9-24,6) nei pazienti trattati con stent a deviazione di flusso.35 Un’altra meta-analisi ha mostrato un rischio significativamente più elevato di mortalità e trombosi a causa della coiling assistita da stent rispetto alla coiling semplice.36

La più grande meta-analisi sulla riparazione chirurgica (clipping, bypass, e wrapping) dell’UIA che include i dati di 60 studi (di cui 9 di alta qualità) con 9845 pazienti e 10 845 UIA ha trovato una mortalità complessiva dell’1,7% (99% CI, 0,9-3,0) e un esito sfavorevole, compresa la morte del 6,7% (99% CI, 4,9-9,0). I dati sui tassi di obliterazione erano disponibili per il 32% degli studi in cui l’occlusione completa dell’UIA è stata riportata per il 91,8% (99% CI, 90,0-93,2) dei casi.5

In base ai dati di queste 2 meta-analisi, i fattori di rischio presunti ma non stabiliti per la riparazione preventiva dell’UIA, indipendentemente dalla modalità, sono le dimensioni dell’aneurisma, l’UIA a circolazione posteriore e l’età del paziente. Tuttavia, sono necessari più dati per stabilire tali fattori e il loro rischio relativo di complicazioni. Tuttavia, sono necessari dati robusti su più fattori individuali relativi all’aneurisma per consentire una stima del rischio di trattamento degli aneurismi basato sulla sua complessità.

Importante, l’uso di dispositivi intrasacculari per l’interruzione del flusso endovascolare è un’alternativa emergente e promettente per la coiling assistita da stent o la deviazione del flusso per la riparazione degli aneurismi a collo largo, soprattutto perché questi dispositivi non richiedono alcun trattamento antiaggregante piastrinico rispetto agli stent applicati intraluminalmente. Il registro multicentrico attualmente più grande che include i dati di 168 pazienti e 169 UIA sulla sicurezza e l’efficacia dell’interruzione del flusso utilizzando un dispositivo intrasacculare (Woven EndoBridge ) ha riportato un’occlusione completa dell’aneurisma solo del 52,9% a 1 anno di follow-up e tassi di ritrattamento del 6,9% con consigli aggiuntivi come bobine, stent o deviatori di flusso.37 Tuttavia, i dati preliminari dei dispositivi WEB di nuova generazione indicano tassi di occlusione nettamente superiori.

Gestione delle UIA

La decisione se considerare o meno la riparazione preventiva (endovascolare o chirurgica) di una UIA dovrebbe essere presa all’interno di un team cerebrovascolare multidisciplinare e dedicato e dovrebbe includere tutti i fattori di rischio rilevanti per la rottura dell’aneurisma e relativi al paziente e la riparazione preventiva.8 A causa del gran numero di dati derivati da diversi livelli di evidenza a questo proposito, tali decisioni possono essere spesso impegnative. Qui, diversi studi, oltre alle attuali linee guida dell’American Heart Association/American Stroke Association sulla gestione dell’UIA possono fornire una guida.38

Il già citato PHASES score permette di stimare il rischio assoluto a 5 anni di rottura dell’aneurisma sulla base di 6 predittori indipendenti.7 Un recente studio prospettico basato sulla popolazione ha dimostrato che una soglia di un PHASES score assoluto da 3 a 4 era in grado di distinguere tra UIA a basso e alto rischio di rottura in una coorte di 841 pazienti con aneurismi non rotti e rotti. In questo studio, i pazienti con punteggi PHASES <3 sono stati per lo più seguiti con imaging seriale, mentre i pazienti con punteggi PHASES >4 avevano maggiori probabilità di essere trattati.39 Il punteggio di trattamento UIA, derivato dal consenso di un ampio gruppo interdisciplinare di specialisti UIA, può servire come un meccanismo completo per bilanciare i fattori di rischio legati al paziente, all’aneurisma e al trattamento nella decisione a favore o contro la riparazione preventiva. Semplificando, il sistema UIATS consiste in 2 colonne che contengono tutti i fattori rilevanti per o contro la riparazione dell’UIA. La somma di questi punteggi individuali di ogni colonna risulta in una proporzione di punteggi su ogni lato: se questa differenza costituiva ≥3 punti su entrambi i lati, la colonna con il punteggio più alto avrebbe fornito la raccomandazione per la gestione individuale del paziente. Se la differenza di punteggio fosse ≤2 punti, la raccomandazione non sarebbe definitiva e si dovrebbero considerare altri fattori individuali.40

Se si decide di osservare un’UIA, sia per il basso rischio di rottura che per l’alto rischio di trattamento, è importante seguire l’aneurisma con imaging seriale, soprattutto per rilevare la crescita dell’UIA o la formazione de novo. Il già citato punteggio ELAPSS è utile per identificare le UIA a maggior rischio di crescita e quindi per la programmazione degli intervalli di follow-up, perché consente di stimare il rischio di crescita dell’aneurisma a 3 e 5 anni.30 I dati di uno studio di efficacia comparativa sulla gestione delle UIA con una dimensione <3 mm di diametro hanno dimostrato che in questi pazienti, nessun trattamento e nessun imaging di follow-up hanno il massimo beneficio per la salute dal punto di vista della società.41 Tra le strategie di follow-up, la risonanza magnetica ogni 5 anni comprende la strategia di gestione più efficace.41 Tuttavia, gli intervalli di follow-up individuali dovrebbero probabilmente essere adattati in base al punteggio ELAPSS, soprattutto in UIA >3 mm di diametro.

Se è necessaria una riparazione preventiva, la modalità di trattamento meno rischiosa e più efficace dovrebbe essere discussa all’interno di un team multidisciplinare, soprattutto in considerazione del rischio di rottura dell’aneurisma, dell’età del paziente e delle malattie comorbide, nonché dei fattori di rischio di complicazioni legate all’aneurisma, quali dimensioni, posizione e forma, comprese le calcificazioni. Secondo la letteratura attuale, il coiling semplice è la tecnica preferita per la riparazione endovascolare dell’UIA e il clipping per la riparazione chirurgica dell’UIA. La maggiore morbilità perioperatoria nei pazienti più anziani o pazienti con malattie comorbide suggerisce coiling endovascolare come la strategia di prima linea in tali pazienti, mentre i tassi di occlusione più elevati e la durata del clipping chirurgico, soprattutto in aneurismi a collo largo, potrebbe essere un argomento per la riparazione chirurgica in pazienti più giovani. In generale, UIA della circolazione posteriore dovrebbe preferibilmente essere riparato utilizzando coiling endovascolare o stent-assistita coiling a causa della sproporzionatamente più alta morbilità e mortalità della riparazione chirurgica di questi aneurismi.

Gestione medica di UIA

La maggior parte di UIA <5 mm di diametro di solito rimangono non trattati perché in questi pazienti, il rischio di riparazione preventiva spesso non supera il rischio generalmente basso di rottura (rischio medio a 5 anni di rottura, <2%).7 Tuttavia, solo imaging di follow-up in questi pazienti li lascia ad un piccolo ma definito rischio di rottura, se i fattori di rischio modificabili in questi pazienti non vengono trattati. L’ipertensione, l’infiammazione della parete dell’aneurisma e il fumo sono importanti fattori di rischio modificabili, e la cessazione o la riduzione di questi fattori di rischio potrebbe comportare una riduzione del rischio di rottura o crescita dell’aneurisma.

Le attuali linee guida dell’American Heart Association per i pazienti con UIA raccomandano una pressione sanguigna sistolica <140 mm Hg. Tuttavia, rimane incerto se questa soglia di pressione sanguigna sia adeguata: dati recenti su pazienti con malattie cardiovascolari indicano che la riduzione intensiva della pressione sanguigna (pressione sanguigna sistolica, <120 mm Hg) è associata a una minore incidenza di eventi cardiovascolari, come infarto miocardico, ictus o morte.42 Poiché l’ipertensione è anche uno dei principali fattori di rischio per la crescita e la rottura degli aneurismi intracranici, esiste un razionale scientifico per indagare se la riduzione della pressione sanguigna nei pazienti con UIA possa ridurre l’incidenza della crescita o della rottura dell’aneurisma (vedi sotto).2,14 Diversi studi hanno suggerito che l’acido acetilsalicilico (ASA) diminuisce l’infiammazione della parete dell’aneurisma attraverso l’inibizione non selettiva della cicloossigenasi 2 ed esercita quindi un effetto protettivo sulla rottura dell’aneurisma. In uno studio caso-controllo annidato su 1691 pazienti con UIA, i pazienti trattati con ASA per altre indicazioni avevano minori probabilità di rottura dell’UIA nell’analisi multivariabile (odds ratio, 0,27; 95% CI, 0,11-0,67).43 Un piccolo studio proof-of-concept di fase IIa che randomizzava i pazienti a 81 mg di ASA al giorno o al trattamento abituale ha mostrato che i pazienti randomizzati al trattamento con ASA avevano una riduzione dei segni radiologici e istologici di infiammazione della parete dell’aneurisma come surrogati della rottura.44 Un recente studio basato sulla popolazione, in cui 199 079 utilizzatori di ASA a basso dosaggio sono stati confrontati 1:1 con i non utilizzatori, ha ulteriormente dimostrato che l’uso di ASA >1 anno era associato a una riduzione del rischio di SAH (rischio relativo, 0,69; 95% CI, 0,50-0,94).45

Il PROTECT-U (Prospective Randomized Open-Label Trial to Evaluate Risk Factor Management in Patients With Unruptured Intracranial Aneurysms; clinicaltrials.gov ID: NCT03063541) studia se un intervento con l’assunzione giornaliera di 100 mg di ASA in combinazione con un trattamento intensivo della pressione sanguigna (pressione sanguigna sistolica mirata, <120 mm Hg) riduce il rischio di rottura o crescita dell’aneurisma (esito primario) rispetto alla cura standard (pressione sanguigna sistolica mirata, <140 mm Hg).46 Lo studio sta attualmente reclutando pazienti in Germania e nei Paesi Bassi. Anche altri gruppi scientifici di tutto il mondo stanno perseguendo simili strategie antinfiammatorie nei pazienti con UIA, basate sul solo trattamento con ASA o utilizzando inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2).

Anche se è difficile testare l’efficacia della cessazione del fumo come intervento in uno studio randomizzato e controllato, ai pazienti con UIA dovrebbe essere fortemente raccomandato di smettere di fumare o – se questo non è fattibile – almeno ridurre sostanzialmente il numero assoluto di sigarette al giorno.24 Lo stesso vale per l’uso pesante di alcool.

Domande scientifiche aperte

Nonostante gli abbondanti e nuovi dati preclinici e clinici sulla patogenesi della formazione, progressione e rottura degli aneurismi intracranici, rimangono molte incertezze.

Il vero rischio di rottura dell’aneurisma rimane incompleto, soprattutto perché gli studi di coorte UIA non selezionati probabilmente non saranno mai completati. Pertanto, il rischio effettivo di rottura per un singolo aneurisma potrebbe non essere stimato con precisione, e sono necessari nuovi surrogati radiologici per la rottura. Mentre le modalità di imaging esistenti possono solo illustrare il lume di un aneurisma o la sua arteria madre, i componenti molecolari dell’aneurisma o della parete del vaso non sono visualizzati dai mezzi radiologici attuali. L’imaging molecolare potrebbe potenzialmente aiutare a differenziare tra UIA stabile o instabile basato sul grado di turnover strutturale o infiammazione della parete dell’aneurisma. Inoltre, mancano dati di alta qualità sui fattori di rischio relativi al paziente e all’aneurisma per il risultato dopo la riparazione preventiva dell’aneurisma in relazione alla modalità di trattamento. C’è un forte bisogno di studi imparziali e avviati dal ricercatore con valutazione in cieco dei risultati per confrontare i risultati neurologici e radiologici a lungo termine dopo la riparazione preventiva e anche valutare i costi conseguenti a causa della riabilitazione, il follow-up di imaging e il ritrattamento a livello socioeconomico. Infine, l’ulteriore sviluppo di strategie a basso rischio per la stabilizzazione dell’UIA, comprese le strategie farmaceutiche, dovrebbe essere stabilito per superare lo squilibrio tra il rischio generalmente basso di rottura della maggior parte degli aneurismi e il rischio solitamente più elevato della riparazione preventiva dell’aneurisma.

Note