Fabrizio Viberti, Elisa Raveggi 03/04/2014

ACONITINA: QUANTO POISONO, QUANTO FANNO?

Aconitina è una tossina prodotta dalla pianta Aconitum.
L’Aconitum (conosciuto anche come “la regina dei veleni”, aconito, aconito di monaco, aconito di lupo, aconito di leopardo, aconito di donna, elmo del diavolo o rucola blu) è un genere di oltre 250 specie di piante da fiore appartenenti alla famiglia delle Ranunculaceae. Queste piante erbacee perenni sono principalmente originarie delle zone montuose dell’emisfero settentrionale e crescono nei terreni umidi ma ben drenanti dei prati di montagna. La maggior parte delle specie sono estremamente velenose e devono essere trattate con attenzione.

ACONITINA

L’aconitina, conosciuta anche come acetilbenzoilaconitane, è un alcaloide norditerpenoide C19. La sua formula molecolare è C34H47NO112. Ha 3 donatori di legami idrogeno, 12 accettatori di legami idrogeno, 7,7 legami flessibili.
L’aconitina appartiene alla famiglia degli alcaloidi aconitum ed è appena solubile in acqua, ma molto solubile in solventi organici come il cloroformio o l’etere dietilico. L’aconitina è anche solubile in miscele di alcol e acqua se la concentrazione di alcol è abbastanza alta.
L’aconitina è sintetizzata dalla pianta aconitum attraverso la biosintesi dei terpenoidi dalla via del fosfato di metileritritolo che polimerizza dopo la fosforilazione.

MECCANISMO D’AZIONE

L’aconitina interagisce con i canali ionici del sodio legati alla tensione.
I canali del sodio sono glicoproteine eteromeriche legate nella membrana delle cellule dei tessuti eccitabili, come i muscoli e i neuroni. Sono altamente selettivi per gli ioni sodio, si aprono rapidamente per depolarizzare la membrana e si chiudono per ripolarizzare la membrana. I loro cambiamenti di conformazione sono essenziali per la generazione del potenziale d’azione. Quando sono aperti, permettono agli ioni di fluire attraverso la membrana plasmatica attraverso i loro pori.

Nei muscoli, l’aconitina potenzia le contrazioni. Aumenta la permeabilità della membrana muscolare liscia agli ioni di sodio, aumentando la disponibilità di ioni di calcio e, quindi, la contrazione muscolare.

Nei neuroni, l’aconitina depolarizza sia la membrana presinaptica che postsinaptica aprendo i canali degli ioni di sodio voltaggio-gated. Questo cambiamento di tensione attraverso la membrana porta a una maggiore concentrazione di ioni calcio nel terminale dell’assone presinaptico attraverso l’apertura dei canali del calcio. L’afflusso di ioni calcio può stimolare o aumentare il rilascio del neurotrasmettitore. Sia i neurotrasmettitori eccitatori che quelli inibitori possono essere rilasciati e coinvolti nell’attività dell’aconitina sulla cellula postsinaptica, oltre alla sua azione diretta sui canali ionici del sodio post-sinaptici voltaggio-gated.

L’aconitina è metabolizzata dagli isoenzimi del citocromo p450, principalmente dal CYP3A4, 3A5 e 2D6. CYP2C8 e 2C9 hanno un ruolo minore nel metabolismo dell’aconitina.

TOSSICOLOGIA

La cardiotossicità e la neurotossicità dell’aconitina e degli alcaloidi correlati sono dovute alle loro azioni sui canali del sodio sensibili al voltaggio delle membrane cellulari dei tessuti eccitabili, compresi il miocardio, i nervi e i muscoli. Come detto in precedenza, l’aconitina si lega con alta affinità allo stato aperto dei canali del sodio sensibili al voltaggio nel sito 2, causando così un’attivazione persistente dei canali del sodio, che diventano refrattari all’eccitazione. Il meccanismo elettrofisiologico dell’induzione dell’aritmia è un’attività innescata dovuta alla post-depolarizzazione ritardata e alla post-depolarizzazione precoce. Le proprietà aritmogene dell’aconitina sono in parte dovute ai suoi effetti colinolitici (anticolinergici) mediati dal nervo vago. L’aconitina ha un effetto inotropo positivo prolungando l’afflusso di sodio durante il potenziale d’azione. Ha azioni ipotensive e bradicardiche dovute all’attivazione del nucleo ventromediale dell’ipotalamo. Attraverso la sua azione sui canali del sodio sensibili al voltaggio negli assoni, l’aconitina blocca la trasmissione neuromuscolare diminuendo il rilascio quantico evocato di acetilcolina. L’aconitina può indurre forti contrazioni dell’ileo attraverso il rilascio di acetilcolina dai nervi colinergici postgangliari.

I sintomi marcati appaiono entro pochi minuti dalla somministrazione di una dose velenosa di aconito. I segni iniziali sono gastrointestinali. C’è una sensazione di bruciore, formicolio e intorpidimento nella bocca, e di bruciore nell’addome. Di solito la morte sopraggiunge prima che si possa osservare un effetto intorpidente sull’intestino. Dopo circa un’ora, c’è un forte vomito. Seguono presto debolezza motoria pronunciata e sensazioni cutanee simili a quelle descritte sopra. Il polso e la respirazione diminuiscono costantemente fino alla morte per asfissia. Le principali cause di morte sono aritmie ventricolari refrattarie e asistolia e la mortalità complessiva in ospedale è del 5,5%.

Il trattamento è quello di svuotare lo stomaco con un tubo o con un emetico non depressivo. Gli antidoti fisiologici sono l’atropina e la digitale o la strofantina, che devono essere iniettati per via sottocutanea in dosi massime. Gli antidoti storici di alcool, stricnina e calore sono stati impiegati, anche se con successo limitato o nullo.
La descrizione di avvelenamento di cui sopra è caratteristica di una somministrazione orale. Tuttavia, l’avvelenamento può verificarsi semplicemente raccogliendo le foglie senza indossare guanti; la tossina aconitina viene assorbita facilmente attraverso la pelle. Per esperienza pratica, la linfa che trasuda da undici foglie raccolte causerà sintomi cardiaci per un paio d’ore. In questo caso, non ci saranno effetti gastrointestinali. Il formicolio comincerà nel punto di assorbimento e si estenderà lungo il braccio fino alla spalla, dopo di che il cuore comincerà ad essere colpito.

Ricerche recenti

L’aconitasi è un enzima contenente ferro che catalizza una reazione importante nel ciclo dell’acido tricarbossilico: è un attore chiave nel percorso centrale della produzione di energia, convertendo il citrato in isocitrato.

Studi recenti hanno dimostrato un tipo molto particolare di inibizione da parte dell’aconitina dell’aconitasi del cuore di maiale. L’inibizione dell’attività dell’aconitasi da parte dell’aconitina è totalmente non competitiva. Il dato della costante d’inibizione indica un’alta affinità dell’aconitina per l’aconitasi. La costante di tasso di inibizione e l’emivita per l’aconitasi
inibizione mostrano un’elevata inibizione specifica dell’enzima da parte dell’inibitore. Questi risultati suggeriscono una possibile ragione molecolare per le azioni tossiche e farmacologiche prodotte sugli animali da esperimento dall’aconitina.

USO FARMACEUTICO

L’omeopatia usa molte sostanze animali, vegetali, minerali e sintetiche nei suoi rimedi.
Gli omeopati usano anche trattamenti chiamati “nosodi” (dal greco nosos, malattia) fatti con prodotti malati, patologici o velenosi.
Anche l’Aconito è impiegato dagli omeopati, ma poiché l’aconitina è altamente tossica, il suo uso non è sempre consigliato. Gli alcaloidi dell’aconito hanno un indice terapeutico ristretto e il tipo e la quantità di alcaloidi variano con la specie, il luogo di raccolta e l’adeguatezza della lavorazione. La lavorazione può ridurre il contenuto di alcaloidi e/o alterare la composizione degli alcaloidi, riducendo così la potenza; tuttavia, l’avvelenamento può ancora verificarsi dopo il consumo di radice di aconito lavorata.

In modelli animali, l’aconitina e i composti correlati hanno dimostrato di possedere proprietà antinfiammatorie e analgesiche. Studi che utilizzano stimoli meccanici e termici per provocare il dolore nei topi hanno dimostrato che, a dosi sub-analgesiche, la radice di Aconito lavorata somministrata per via orale, sia parzialmente che in modo dose-dipendente ha inibito lo sviluppo della tolleranza alla morfina nei topi nativi alla morfina e ha invertito la tolleranza alla morfina già sviluppata nei topi tolleranti alla morfina, rispetto al placebo.

I seguenti effetti farmacologici dell’alcaloide Aconitum sono stati descritti sugli umani:
* Analgesico
* Attività antinfiammatoria e antireumatica
* Effetti inotropi positivi
* Regolazione dei disturbi neurologici
Tuttavia, sono disponibili solo studi limitati, e la maggior parte sono stati eseguiti in Cina e Giappone.

CURIOSITÀ

-Aconitina era usata per avvelenare punte di freccia o dardi a scopo di caccia, guerra o omicidio, specialmente in Cina e Giappone.

– “No, no, non andare a Lethe, né attorcigliare la rogna del lupo, dalle radici strette, per il suo vino velenoso, né soffrire che la tua pallida fronte sia baciata dalla belladonna, uva rubino di Proserpina…”
Anche il famoso poeta John Keats conosceva gli effetti e l’importanza delle erbe mediche. Nella sua poesia “Ode on Melancholy” cita molti tipi di piante velenose, come l’Aconitum.

-Aconitum è ben noto dai tempi antichi per gli agricoltori, perché ha causato la morte di diversi bovini durante il pascolo.

-Nel 2004 l’attore canadese Andre Noble è morto per avvelenamento da aconitina. Mangiò accidentalmente dell’aconitina mentre era in escursione con sua zia a Terranova.
Nel 2009 Lakhvir Singh di Feltham, Londra ovest, usò l’aconitina per avvelenare il cibo del suo ex-amante (che morì in seguito all’avvelenamento) e della sua attuale fidanzata. Singh ha ricevuto una condanna a vita per l’omicidio)

.