Il papillomavirus umano (HPV) è una diffusa infezione a trasmissione sessuale. Sia negli uomini che nelle donne, l’infezione da HPV può provocare uno spettro di manifestazioni genitourinarie che vanno dalle verruche genitali al cancro. Il cancro cervicale è quasi sempre associato all’infezione da HPV ad alto rischio. Per gli uomini, il cancro del pene può svilupparsi in seguito o indipendentemente dall’infezione da HPV. I sottotipi basaloidi e verrucosi del carcinoma a cellule squamose del pene sono più frequentemente associati all’infezione da HPV. Ulteriori ricerche sulle alterazioni molecolari causate dall’infezione da HPV possono fornire marcatori prognostici e futuri obiettivi di trattamento. Fino a quando non sarà sviluppato un trattamento efficace per l’infezione da HPV, la prevenzione rimarrà l’obiettivo del controllo della malattia. Per le donne, la vaccinazione è sempre più utilizzata per prevenire l’infezione da HPV e il successivo sviluppo del cancro cervicale. Le nuove raccomandazioni per la vaccinazione maschile di routine possono ridurre ulteriormente i tumori sia per gli uomini che per le donne.

Introduzione

Il cancro del pene è una neoplasia relativamente rara negli Stati Uniti. Il ritardo nella presentazione e l’errata diagnosi possono comportare sia scarsi risultati funzionali dopo il trattamento che una ridotta sopravvivenza. Sono stati identificati diversi fattori di rischio per lo sviluppo del cancro del pene, dimostrando due percorsi per la trasformazione maligna, con la presenza o l’assenza di infezione da papillomavirus umano (HPV) come distinzione centrale tra loro. Oltre al cancro del pene, l’infezione da HPV è associata a diversi altri tumori maligni, tra cui il cancro della cervice, il cancro anale e il cancro orofaringeo. L’associazione quasi onnipresente tra l’infezione da HPV e il cancro cervicale ha portato a sforzi diffusi per comprendere meglio e prevenire l’infezione da HPV. Negli uomini, l’infezione da HPV provoca una vasta gamma di patologie genitourinarie, che vanno dalle verruche genitali al carcinoma penieno e anale. L’HPV è stato rilevato in un terzo a metà dei tumori del pene. Questo articolo fornisce una revisione completa e aggiornata del ruolo delle infezioni da HPV negli uomini e nello sviluppo del cancro del pene.

Infezione genitale da HPV negli uomini

L’infezione da HPV è la più comune infezione a trasmissione sessuale negli Stati Uniti. L’infezione da HPV oncogeno sembra essere necessaria per lo sviluppo del cancro cervicale. Da questa osservazione, gli studi di associazione sullo sviluppo del cancro cervicale hanno identificato genotipi HPV ad alto e basso rischio, classificati in base alla loro oncogenicità. I genotipi ad alto rischio includono 16, 18, 33 e 35, mentre i genotipi a basso rischio includono 6 e 11. Anche se l’infezione da HPV sembra causare tutti i tumori del collo dell’utero, essa causa solo una frazione dei tumori del pene. Ciò può essere dovuto a una maggiore resistenza alla trasformazione maligna nel tessuto penieno rispetto al tessuto cervicale.

Per migliorare la nostra comprensione del rapporto tra infezione da HPV e malattie genitali negli uomini, sono stati condotti studi che valutano la prevalenza dell’infezione da HPV e il trasporto negli uomini. Negli studi che tentano di rilevare il DNA dell’HPV dal campionamento anogenitale maschile, la prevalenza è spesso del 20% o superiore. La prevalenza dell’infezione da HPV negli uomini adulti sembra essere costante nei vari gruppi di età, senza mostrare un declino negli uomini più anziani, come si vede nelle donne più anziane.

L’infezione da HPV può provocare uno spettro di manifestazioni genitourinarie. Negli uomini, l’infezione può causare verruche genitali, neoplasia intraepiteliale del pene (PeIN) e carcinomi del pene. La maggior parte delle infezioni da HPV rimane asintomatica e fino al 70% viene eliminata entro 1 anno. In uno studio multinazionale, prospettico e longitudinale (HPV Infection in Men), il tempo mediano di eliminazione dell’infezione è stato di 7,5 mesi. Per l’HPV 16 – un HPV oncogeno ad alto rischio – la clearance media era più lunga, a 12,2 mesi. Quando le infezioni non vengono eliminate, si manifestano più comunemente come verruche genitali. Anche se le verruche sono benigne e tipicamente asintomatiche, le lesioni possono diventare problematiche, con dolore, prurito e sanguinamento. La presenza di verruche è esteticamente deturpante e può causare angoscia al paziente. Le verruche possono anche diventare più grandi e diffondersi in nuove sedi. Le verruche genitali sono altamente contagiose, e fino al 64% dei partner sessuali alla fine svilupperà anche loro delle verruche. Tuttavia, è improbabile che il trattamento delle verruche genitali impedisca la trasmissione, in quanto i partner in genere sono già stati infettati prima della comparsa delle lesioni.

PeIN è un’entità clinica associata all’infezione da HPV, con diversi sistemi di classificazione. Simile al carcinoma a cellule squamose (SCC) in situ, PeIN rappresenta una lesione displasica premaligna. Per classificare la PeIN, i medici usano un sistema simile a quello utilizzato per la neoplasia intraepiteliale cervicale, con le categorie PeIN I, II e III. Clinicamente, la PeIN è spesso suddivisa in eritroplasia di Queyrat (EQ), malattia di Bowen (BD) e papulosi bowenoide. EQ nasce dalle superfici mucose del glande e del prepuzio, mentre BD si trova sulla pelle cheratinizzata dell’asta del pene. Le lesioni EQ hanno tipicamente il più alto rischio di progredire in SCC. Gli studi che valutano la prevalenza di HPV DNA nelle lesioni PeIN hanno trovato che dal 60% al 100% delle lesioni risultano positive al test. In uno degli studi più grandi, che ha valutato anche i sottotipi di HPV, il 90% delle lesioni PeIN è risultato positivo all’HPV, con l’HPV 16 come tipo più comune (40,7%). La minore frequenza del carcinoma invasivo del pene associato all’HPV rispetto alla più diffusa correlazione dell’HPV con la PeIN ha portato alla proposta di un nuovo sistema di classificazione composto da quattro categorie basate su profili immunoistochimici: PeIN differenziata, basaloide, verrucosa e verrucosa-basaloide. Il sistema di classificazione identifica le PeIN differenziate sulla base di una mancanza di associazione con HPV, mentre le lesioni indifferenziate o basaloidi/warty/warty-basaloidi sono tipicamente HPV-positive. Questo sistema fornisce una base per la patogenesi bimodale della PeIN basata sulla presenza o assenza di HPV. La PeIN differenziata appare più comunemente nei paesi con una maggiore incidenza di cancro del pene, mentre la PeIN indifferenziata è più comune nelle aree con una minore incidenza di cancro del pene. Il College of American Pathologists ha adottato il sistema di classificazione differenziato/indifferenziato per la PeIN.

La progressione delle lesioni precursori al carcinoma invasivo del pene non è completamente compresa. In uno studio su 288 tumori invasivi del pene e lesioni associate, l’iperplasia squamosa era presente nell’83% dei casi, la PeIN di basso grado nel 59% e la PeIN di alto grado nel 44%. Questo suggerirebbe una progressione da iperplasia a PeIN di basso grado a PeIN di alto grado. È stato notato che l’iperplasia era più frequente nel SCC usuale e verrucoso, mentre la PeIN di alto grado era più comune nei tumori verrucosi/basaloidi.

Incidenza del cancro del pene

Il SCC del pene non è comune nel mondo sviluppato. Nel 2015, si stima che 1.820 uomini sono stati diagnosticati negli Stati Uniti, e si stima che 310 sarebbero morti a causa della malattia. L’incidenza negli Stati Uniti è di circa 0,8 per 100.000 uomini. Tuttavia, nel mondo in via di sviluppo, viene riportata un’incidenza fino a 4,4 per 100.000 uomini, ma è in calo. Il cancro del pene si verifica più spesso negli uomini più anziani, con un picco di incidenza nella settima decade. Sono stati proposti due percorsi per lo sviluppo del cancro del pene: uno legato all’infezione da HPV e l’altro legato alla fimosi e/o all’infiammazione cronica. Sono stati identificati diversi fattori di rischio per lo sviluppo del cancro del pene, tra cui la scarsa igiene, la fimosi, il fumo e la mancanza di circoncisione. Altri fattori di rischio includono l’aumento del numero di partner sessuali, la mancanza di uso del preservativo e la presenza di balanite o lichen sclerosus. Il cancro del pene è raro negli uomini che sono circoncisi alla nascita. Anche nei paesi in via di sviluppo con alti tassi di cancro al pene, i sottogruppi all’interno della popolazione che effettuano la circoncisione neonatale hanno tassi più bassi di cancro al pene.

Presenza di HPV nei carcinomi del pene

Nelle donne, quasi tutti i tumori cervicali invasivi sono associati a HPV oncogeno rilevabile quando si utilizza la sensibile reazione a catena della polimerasi. Tuttavia, il rilevamento dell’HPV negli uomini è più variabile, ed è stato quindi proposto che alcuni tumori del pene siano associati all’HPV mentre altri no. Una revisione sistematica degli studi che valutano la prevalenza dell’HPV nei tumori del pene ha rilevato che il 48% dei tumori valutati è risultato positivo all’HPV. Un altro studio ha confermato questi risultati, identificando l’HPV nel 46,9% dei tumori, con HPV 16 e 18 che rappresentano i tipi più comuni (Tabella 1).

Similmente alla variazione nell’infezione da HPV tra PeIN differenziata e indifferenziata, è stata osservata una variazione nei tassi di HPV tra i diversi sottotipi istologici di SCC. I sottotipi più cheratinizzati, come l’SCC usuale e verrucoso, hanno un rilevamento di HPV inferiore rispetto all’SCC verrucoso e basaloide. In una revisione sistematica dell’infezione da HPV nel cancro del pene, la prevalenza di HPV variava significativamente tra i sottotipi istologici di SCC. In questo studio, l’HPV è stato rilevato solo nel 22,4% dei SCC verrucosi, ma nel 66,3% dei sottotipi basaloidi e verrucosi. Il tipo di HPV più comune identificato era HPV 16, visto nel 30,8%, mentre HPV 6 e HPV 18 rappresentavano rispettivamente il 6,7% e il 6,6%. Altri studi hanno confermato il più alto tasso di rilevamento di HPV nel SCC basaloide, un tasso intermedio nel SCC verrucoso e bassi tassi nei carcinomi usuali e papillari (Tabella 2).

L’eterogeneità dei tumori associati a HPV ha aumentato la considerazione della presenza di HPV come marker prognostico di sopravvivenza. In altri tumori maligni HPV-correlati, gli studi hanno scoperto che l’associazione HPV può comportare una migliore sopravvivenza. Tra i pazienti sottoposti a chemioradioterapia per SCC orofaringeo, quelli con tumori HPV-positivi avevano una migliore sopravvivenza complessiva a 3 anni. Allo stesso modo, nel cancro anale, la positività all’HPV è stata associata a una migliore sopravvivenza globale e specifica per la malattia. In un modello multivariato usando lo stato p16 come surrogato dell’HPV, è stata riportata una relazione indipendente e significativa tra p16 e una migliore sopravvivenza per il cancro anale. Nel carcinoma del pene, un primo studio ha valutato la prevalenza dell’HPV rispetto alla sopravvivenza in 176 pazienti trattati tra il 1963 e il 2001. L’HPV ad alto rischio è stato rilevato nel 29% dei tumori ed è stato associato a una migliore sopravvivenza specifica della malattia a 5 anni – 92%, rispetto al 78% per i tumori HPV-negativi. In un’analisi multivariata, lo stato HPV del tumore era un predittore indipendente di sopravvivenza. Lo stesso gruppo ha recentemente condotto uno studio aggiornato su pazienti contemporanei con cancro del pene trattati tra il 2001 e il 2009. L’HPV ad alto rischio è stato rilevato nel 25% dei pazienti ed è stato associato a una migliore sopravvivenza specifica della malattia a 5 anni – il 96% rispetto all’82% (P = .016). Questo beneficio di sopravvivenza è rimasto significativo sull’analisi multivariata (hazard ratio, 0,2; P = .03). Tuttavia, altri studi non hanno mostrato un beneficio di sopravvivenza per la positività all’HPV. In uno studio su 82 uomini trattati con penectomia e linfoadenectomia bilaterale, i tumori HPV-positivi erano associati a una minore embolizzazione linfatica da parte delle cellule neoplastiche, ma questo non ha portato a differenze nelle metastasi linfonodali o nella sopravvivenza complessiva a 10 anni. Inoltre, uno studio che valutava lo stato di p53 come fattore prognostico ha trovato che i pazienti positivi per p53 e HPV DNA avevano una peggiore sopravvivenza globale. Questi risultati contrastanti possono essere legati a variazioni geografiche nella frequenza e nella patogenesi del cancro del pene legato all’HPV. Una migliore comprensione dei percorsi genetici coinvolti nella trasformazione maligna può migliorare la nostra comprensione dell’infezione da HPV come marcatore prognostico.

Alterazioni genetiche ed epigenetiche indotte da HPV

Diversi studi hanno indagato i diversi percorsi oncogenici del cancro del pene indotto da HPV e del cancro del pene non infettivo valutando le alterazioni genomiche ed epigenetiche nel cancro del pene. Le proprietà oncogene dell’infezione da HPV sono legate alle proteine virali E6 (che agisce sul percorso p53) e E7 (che agisce sul soppressore tumorale retinoblastoma (Rb)). In particolare, l’attività di E7 su Rb blocca l’inibizione di feedback su p16Ink4a, con conseguente aumento dell’espressione di p16Ink4a. In uno studio su 53 campioni di cancro al pene, 20 sono risultati positivi al DNA di HPV, con HPV 16 ad alto rischio come il tipo di HPV più comune identificato (15/20). Di questi 15 campioni, i trascritti HPV 16 E6/E7 sono stati identificati in 13. L’immunocolorazione per p16Ink4a ha rilevato che 12 dei 13 campioni avevano una forte colorazione nucleare e citoplasmatica, che ha confermato l’associazione dell’aumento dell’espressione di p16Ink4a con l’infezione da HPV ad alto rischio, coerente con i risultati nelle lesioni cervicali. La forte relazione tra l’infezione da HPV e l’aumento dell’espressione di p16Ink4a ha portato all’uso dell’immunocolorazione di p16Ink4a come mezzo di test HPV.

Anche se l’interferenza con i soppressori tumorali p53 e Rb sono considerati gli effetti oncogenici più critici dell’infezione da HPV, anche altre alterazioni genetiche possono essere importanti. L’espressione alterata di micro RNA (miRNA) è stata valutata in altri SCC risultanti dall’infezione da HPV e potrebbe essere importante per l’interruzione della regolazione genica che si traduce in effetti oncogeni. In uno studio che ha valutato l’espressione dei miRNA in campioni di cancro del pene, l’espressione del miR-218 era ridotta nei campioni positivi all’infezione da HPV ad alto rischio. Insieme alla downregulation di p53 e Rb, la riduzione di miR-218 può essere un evento importante nella carcinogenesi indotta da HPV.

Per caratterizzare ulteriormente le alterazioni genomiche derivanti dall’infezione da HPV, è stata utilizzata l’ibridazione genomica comparativa di array per confrontare i tumori in base alla positività all’HPV. In uno studio, sono state identificate 19 regioni di alterazione genomica correlate a tumori HPV-positivi. Di queste regioni, nove siti hanno mostrato alterazioni simili a quelle precedentemente descritte negli studi sul cancro cervicale. Questa scoperta può migliorare la comprensione delle alterazioni cellulari causate dall’integrazione del genoma virale dopo l’infezione da HPV.

Oltre alle alterazioni genomiche, l’infezione da HPV può provocare alterazioni epigenetiche che inducono l’oncogenesi e possono essere predittive della sopravvivenza. In uno studio che ha utilizzato array di metilazione a livello genomico per valutare campioni di tumori penieni positivi all’HPV, è stata creata una firma epigenetica specifica per l’HPV che era principalmente ipometilata. Questa firma epigenetica è stata in grado di identificare i tumori associati all’HPV in una coorte indipendente di tumori SCC della testa e del collo. Inoltre, un insieme di 30 posizioni di metilazione HPV-specifiche è stato in grado di prevedere la sopravvivenza libera da malattia in un gruppo di campioni di tumori della testa e del collo e della cervice. L’identificazione di queste firme epigenetiche può migliorare la nostra comprensione dell’oncogenesi legata all’HPV, prevedere la sopravvivenza in gruppi con tumori indotti dall’HPV e identificare potenziali obiettivi terapeutici.

Prevenzione dell’infezione da HPV e del cancro al pene

Poiché attualmente non esiste un trattamento per l’infezione da HPV, prevenire l’infezione è l’unico modo per ridurre il carico della malattia. Anche se la limitazione dei partner sessuali nel corso della vita è stata esplorata come mezzo per ridurre il rischio di infezione da HPV, anche coloro che hanno un solo partner sessuale nel corso della vita possono sviluppare un’infezione. Anche l’uso del preservativo è stato proposto come mezzo per ridurre la trasmissione dell’HPV. Uno studio su donne appena attive sessualmente ha dimostrato una riduzione del 70% dell’infezione da HPV quando i partner hanno usato il preservativo per tutti i casi di attività sessuale.

La mancanza di circoncisione è un fattore di rischio noto per il cancro del pene. Tuttavia, non è chiaro se la circoncisione sia protettiva contro l’infezione da HPV. Un rapporto su tre uomini che hanno subito la circoncisione neonatale e successivamente hanno sviluppato il cancro del pene ha scoperto che tutti e tre gli uomini avevano una storia remota di condiloma del pene, e un paziente aveva HPV oncogeno rilevato nel tumore. Questi tre casi suggeriscono che il potenziale oncogeno dell’HPV rimane nonostante la circoncisione neonatale. Diversi studi hanno valutato la prevalenza dell’HPV in base allo stato di circoncisione. In uno studio su uomini in età universitaria che si presentano in una clinica di malattie sessualmente trasmesse, la circoncisione precedente non li ha protetti dall’infezione da HPV. Nello studio longitudinale e multinazionale HIM, l’incidenza e la clearance dell’HPV non erano significativamente diverse negli uomini circoncisi. Tuttavia, studi su uomini adulti sottoposti a circoncisione hanno mostrato un effetto protettivo rispetto ai gruppi di controllo. In uno studio dell’Uganda, gli uomini sottoposti a circoncisione avevano una riduzione del 35% del rischio di infezione da HPV. L’effetto protettivo era simile contro le infezioni da HPV a basso e alto rischio. Lo stesso gruppo ha anche mostrato un tempo ridotto di eliminazione delle infezioni da HPV ad alto rischio negli uomini che avevano subito la circoncisione dell’adulto.

Uno dei migliori metodi per ridurre l’infezione da HPV è la vaccinazione. Un grande studio di vaccinazione negli uomini ha mostrato una riduzione significativa dell’infezione da HPV e delle lesioni genitali con il vaccino. Nessun caso di PeIN si è sviluppato nel braccio di vaccinazione, suggerendo che nel tempo l’uso del vaccino può ridurre sia le lesioni precancerose che quelle maligne. Nel 2009, il vaccino HPV quadrivalente è stato approvato per i maschi dai 9 ai 26 anni. Il Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) ha inizialmente considerato la vaccinazione HPV dei maschi come un’opzione nel 2009, ma non ha raccomandato la vaccinazione di routine fino al 2011. Il più recente aggiornamento dell’ACIP raccomanda la vaccinazione di routine dei maschi a partire da 11 o 12 anni con il vaccino quadrivalente o 9-valente, e raccomanda anche la vaccinazione per i maschi dai 13 ai 21 anni che non hanno completato un ciclo di tre dosi. I maschi dai 22 ai 26 anni possono essere vaccinati, in particolare gli uomini che fanno sesso con gli uomini e quelli che sono immunocompromessi. Attualmente, né il National Comprehensive Cancer Network né le linee guida dell’European Association of Urology affrontano la vaccinazione come metodo per ridurre lo sviluppo del cancro al pene. Studi futuri che confermino il beneficio del vaccino e il rapporto costo-efficacia potrebbero migliorarne l’utilizzo.

Conclusione

L’infezione da HPV è la più comune infezione a trasmissione sessuale e un noto fattore di rischio per lo sviluppo del cancro al pene. Le infezioni da HPV ad alto rischio sono presenti in circa il 40% dei casi di cancro al pene nel mondo sviluppato. Una migliore comprensione della relazione tra l’infezione da HPV e la trasformazione maligna detiene il potenziale per futuri marcatori prognostici e obiettivi di trattamento. Attualmente, non esiste alcun trattamento per l’infezione da HPV, tranne la gestione delle lesioni cutanee. È stato sviluppato un vaccino efficace e sicuro che potrebbe ridurre la frequenza delle lesioni genitali, con l’aspettativa di prevenire anche il cancro. Aumentare l’uso del vaccino come raccomandato dal CDC può fornire benefici a lungo termine per la salute sia per gli uomini che per le donne.

Discrezione finanziaria:Gli autori non hanno interessi finanziari significativi o altre relazioni con il produttore di qualsiasi prodotto o fornitore di qualsiasi servizio menzionato in questo articolo.

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