Background

L’osteoporosi è una malattia che causa la facile frattura delle ossa a causa della riduzione della massa e della qualità delle stesse. L’invecchiamento è una delle sue cause principali, e si stima che circa 200 milioni di persone ne siano affette in tutto il mondo. Le fratture del collo del femore – la connessione tra il femore e l’articolazione dell’anca – o delle vertebre possono lasciare una persona costretta a letto, il che aumenta la necessità di assistenza, riduce la qualità della vita e la funzione sistemica, e aumenta la mortalità.

L’osso è un tessuto vivo che viene ripetutamente rotto (riassorbimento osseo) e rifatto (formazione ossea) poco a poco ogni giorno. Se questo equilibrio crolla e il riassorbimento osseo supera la formazione ossea, la densità ossea diminuisce e può portare all’osteoporosi. Diversi farmaci sono disponibili per trattare questa malattia, ma il numero di farmaci che promuovono la formazione ossea sono molto meno rispetto a quelli che sopprimono il riassorbimento osseo. Lo sviluppo di agenti terapeutici che rigenerano le ossa è altamente desiderato.

Leirtuine sono enzimi che svolgono ruoli importanti nel controllo dell’invecchiamento, nelle risposte allo stress, in varie aree del metabolismo e in diverse altre funzioni del corpo. Nei mammiferi, ci sono sette tipi di sirtuine, da SIRT1 a SIRT7. Anche se SIRT7 è stato segnalato per essere coinvolto nel cancro e nel metabolismo dei lipidi, il suo ruolo nel tessuto osseo e nell’invecchiamento delle ossa era sconosciuto.

Ricerca

I recenti esperimenti eseguiti da un gruppo di ricerca guidato da scienziati dell’Università di Kumamoto, Giappone, hanno mostrato che i topi privi del gene SIRT7 avevano una massa ossea ridotta. Un’analisi morfometrica delle ossa ha mostrato che la formazione ossea e il numero di osteoblasti (cellule che costruiscono le ossa) erano stati ridotti. Inoltre, i ricercatori hanno ottenuto risultati simili usando topi carenti di SIRT7 specifica per gli osteoblasti, dimostrando così che la SIRT7 (specifica per gli osteoblasti) è importante per la formazione ossea.

La riduzione della formazione ossea è comune nelle persone con osteoporosi, e il meccanismo di questa riduzione non è ben noto. Per chiarire il meccanismo, i ricercatori hanno confrontato l’espressione delle sirtuine (SIRT1, 6 e 7) nel tessuto scheletrico di topi giovani e vecchi, e hanno scoperto che SIRT7 è diminuito con l’età. Hanno poi considerato che questa diminuzione di SIRT7 negli esemplari più vecchi può essere associata a una diminuzione dell’osteogenesi, e può anche essere una causa di osteoporosi.

Quando i ricercatori hanno coltivato osteoblasti (in vitro) con una ridotta espressione di SIRT7 nel loro esperimento successivo, la formazione di una massa simile all’osso (nodulo calcificato) è stata marcatamente soppressa rispetto alle culture di osteoblasti normali. Inoltre, anche l’espressione dei geni che indicano la differenziazione degli osteoblasti era diminuita, rivelando così che SIRT7 controlla la differenziazione degli osteoblasti.

Per chiarire il meccanismo con cui la SIRT7 osteoblastica regola positivamente la differenziazione degli osteoblasti, i ricercatori hanno studiato l’attività di trascrizione del fattore di regolazione dell’espressione genica essenziale per la differenziazione degli osteoblasti. Hanno scoperto che l’attività di trascrizione di SP7 (nota anche come Osterix), una proteina nota per indurre la differenziazione dei pre-osteoblasti in osteoblasti maturi e osteociti, era marcatamente diminuita negli osteoblasti a cui mancava il gene SIRT7.

Hanno anche capito che per ottenere un’elevata attivazione trascrizionale di SP7/Osterix, è importante che SIRT7 deaciliti il 368° residuo di lisina della proteina SP7/Osterix. In altre parole, SIRT7 aumenta l’attività trascrizionale di SP7/Osterix modificandola chimicamente (deacilando il 368° residuo di lisina). Inoltre, i ricercatori sono stati in grado di recuperare la funzionalità degli osteoblasti nella formazione di noduli calcificati introducendo un mutante SP7/Osterix, che deacilava la 368° lisina di SP7/Osterix, negli osteoblasti che avevano una ridotta espressione di SIRT7.

Il gruppo di ricerca è sicuro che i loro risultati mostrano un nuovo meccanismo per SIRT7 come enzima deacilante importante per l’attivazione trascrizionale del regolatore di espressione genica SP7/Osterix ed è essenziale per la differenziazione degli osteoblasti.

“In situazioni in cui SIRT7 non funziona sufficientemente, come in un individuo anziano, la formazione degli osteoblasti è compromessa a causa della bassa attività trascrizionale di SP7/Osterix. Crediamo che questa diminuita osteogenesi sia associata all’osteoporosi”, ha detto il leader dello studio, il dottor Tatsuya Yoshizawa dell’Università di Kumamoto. “I nostri risultati, mostrano che il percorso di regolazione di SIRT7 — SP7 / Osterix è un obiettivo promettente per nuovi agenti terapeutici per trattare l’osteogenesi diminuita e l’osteoporosi.”

Questa ricerca è stata pubblicata online su Nature Communications il 19 luglio 2018.

* Nota: i risultati di questa ricerca si basano su una ricerca collaborativa tra l’Università di Kumamoto, l’Università Tsurumi, l’Università medica e dentistica di Tokyo (Giappone) e l’Istituto Max Planck (Germania).