Farmacología
Aunque no se ha establecido el mecanismo exacto de acción de los antipsicóticos, se cree que ejercen sus efectos antipsicóticos mediante el bloqueo del receptor de dopamina tipo 2 (D2). La risperidona es un potente antagonista del receptor D2. Utilizando la tomografía de emisión de positrones, los investigadores han demostrado grados crecientes de ocupación del receptor D2 con dosis crecientes de la inyección de risperidona de acción prolongada. Las dosis intramusculares de 25 mg ocuparon el 25-48% de estos receptores, mientras que las dosis de 50 y 75 mg ocuparon el 59-83% y el 62-72%, respectivamente. Un análisis de la farmacocinética y la farmacodinámica de la risperidona de acción prolongada con concentraciones máximas simuladas sugirió que la mayoría de los sujetos de un gran estudio clínico de fase III que respondieron a 25 mg cada dos semanas tenían tasas de ocupación del receptor D2 máximas superiores al 70%. Se ha sugerido que una tasa de ocupación del receptor D2 del 60-65% es necesaria para la actividad antipsicótica y que los efectos adversos extrapiramidales (EPS) son más probables cuando la ocupación del receptor D2 supera el 80%.
La rizperidona es también un potente antagonista de los receptores de 5-hidroxitriptamina tipo 2 (5-HT2). Esto puede dar lugar a una menor propensión a causar EPS. La risperidona tiene una alta afinidad tanto por los receptores 5-HT2 como por los receptores D2. No tiene afinidad por los receptores colinérgicos, se une a los receptores α1-adrenérgicos y tiene baja afinidad por los receptores H1-histaminérgicos y α2-adrenérgicos.
La actividad de la risperidona es ejercida tanto por la risperidona como por su metabolito activo, la 9-hidroxirisperidona. Los niveles combinados de estas entidades se tienen en cuenta al interpretar los datos farmacocinéticos de la risperidona.
Después de una única inyección de risperidona de acción prolongada, se produce una pequeña liberación inicial del fármaco, que representa menos del 1% de la dosis administrada. Se libera muy poco fármaco adicional durante tres semanas. Tras este periodo de retraso, comienza la liberación principal de risperidona. La liberación se mantiene durante las semanas 4-6 después de la administración y disminuye en la semana 7. La administración repetida cada dos semanas alcanza niveles plasmáticos estables después de la cuarta inyección. Cuando el tratamiento oral se continúa con la dosis completa durante tres semanas después de la inyección inicial, los niveles mínimos después de la primera y la segunda inyección son comparables a los niveles mínimos estables observados cuando se han administrado cuatro o cinco inyecciones. Esto ha llevado a recomendar que el tratamiento oral se continúe con la dosis completa durante las tres primeras semanas de tratamiento con la formulación inyectable.
El aumento de las dosis de risperidona inyectable de acción prolongada dentro del intervalo de 25-75 mg da lugar a incrementos lineales del área bajo la curva de concentración versus tiempo (AUC). En un estudio abierto de 15 semanas en 86 pacientes con esquizofrenia, aquellos cuyo estado se estabilizó con 2 , 4 o 6 mg de risperi-dona oral al día durante al menos 4 semanas tuvieron AUC similares a los generados por la administración de risperidona inyectable de acción prolongada en dosis de 25, 50 o 75 mg cada 2 semanas, respectivamente. Aunque las concentraciones plasmáticas mínimas de las formulaciones oral e inyectable fueron similares, el nivel plasmático máximo fue entre un 25 y un 32% inferior con la formulación de acción prolongada (p < 0,05, análisis de varianza). Por lo tanto, la inyección de acción prolongada provoca una reducción de las fluctuaciones de pico a valle de la risperidona en plasma (rango, 56-71%) en comparación con el tratamiento oral (118-129%) ( Tabla 1 ).
Los niveles plasmáticos de risperidona no están bien correlacionados con los efectos clínicos, por lo que las implicaciones clínicas de la equivalencia de dosis entre las formulaciones orales e inyectables de acción prolongada y de las reducciones en la fluctuación pico a valle no están claras. Dado que las mayores tasas de ocupación de los receptores D2 se relacionan con un aumento de los efectos adversos, las concentraciones máximas más bajas pueden dar lugar a una mejor tolerabilidad. Con los antipsicóticos de depósito más antiguos, los efectos clínicos se obtuvieron con concentraciones plasmáticas algo inferiores a las obtenidas por vía oral. Por lo tanto, pueden ser necesarias dosis más bajas en lugar de dosis farmacocinéticamente equivalentes de la formulación inyectable.
Aparte de las diferencias en las fases de absorción y liberación, la farmacocinética de la risperidona oral y de acción prolongada es similar. La risperidona se distribuye rápidamente por el organismo, con un volumen de distribución de 1-2 L/kg. En el plasma, la risperidona se une a la albúmina y a la α1 ácido-glicoproteína. La unión a proteínas plasmáticas de la risperidona y de su metabolito 9-hidroxirisperidona es del 90% y del 77%, respectivamente. La risperidona es metabolizada por la isoenzima 2D6 del citocromo P-450 (CYP) a 9-hidroxirisperidona, que tiene una actividad farmacológica similar a la de la risperidona. La risperidona y su metabolito forman la fracción antipsicótica activa. Una vía alternativa para el metabolismo de la risperidona es la N-dealquilación. Las tasas de eliminación de la risperidona y la 9-hidroxirisperidona son de 5,0 y 13,7 L/h, respectivamente, en los metabolizadores extensos del CYP2D6 y de 3,2 y 3,3 L/h, respectivamente, en los metabolizadores pobres. La vida media de la risperidona oral es de aproximadamente 3 horas, mientras que la de la 9-hidroxirisperidona es de 24 horas. La vida media de la risperidona de acción prolongada es de cuatro a seis días debido al perfil de liberación prolongada más que a la vida media metabólica. La risperidona de acción prolongada se elimina completamente del cuerpo después de seis a siete semanas. No se observó acumulación de risperidona durante el uso a largo plazo (12 meses) en sujetos que fueron tratados con dosis de 25 a 75 mg de risperidona de acción prolongada inyectada cada dos semanas.