4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Examen físico.

El examen físico previo al tratamiento debe incluir una referencia especial a los órganos mamarios y pélvicos, así como un frotis de Papanicolaou.

Trastornos tromboembólicos.

El médico debe estar atento a las primeras manifestaciones de trastornos trombóticos (tromboflebitis, trastornos cerebrovasculares, embolia pulmonar y trombosis retiniana). En caso de que se produzca o se sospeche alguno de ellos, el medicamento debe suspenderse inmediatamente.

Trastornos oculares.

Suspender la medicación en espera de un examen si se produce una pérdida súbita parcial o total de la visión, o si hay una aparición súbita de proptosis, diplopía o migraña. Si el examen revela papiloedema, o lesiones vasculares de la retina, debe retirarse la medicación.

Irregularidades en el sangrado.

La mayoría de las mujeres que recibieron Depo-Provera como anticonceptivo experimentaron una alteración de los patrones de sangrado menstrual. Los patrones de sangrado alterados incluyen sangrados irregulares o impredecibles o manchado, o raramente, sangrado abundante o continuo. Si las hemorragias anormales persisten o son graves, se deben realizar las investigaciones pertinentes para descartar la posibilidad de una patología orgánica y, en caso necesario, se debe instaurar el tratamiento adecuado.
A medida que las mujeres continuaban utilizando Depo-Provera, eran menos las que experimentaban hemorragias intermenstruales y más las que experimentaban amenorrea. Hacia el mes 12, el 57% de las mujeres informaron de amenorrea, y hacia el mes 24, el 68% de las mujeres que utilizaban Depo-Provera informaron de amenorrea.3
La infertilidad y la anovulación con amenorrea y/o patrones menstruales erráticos pueden persistir durante periodos de hasta 18 meses y ocasionalmente más después de inyecciones únicas o múltiples de Depo-Provera.

Cambios en la densidad mineral ósea.

Contracepción y endometriosis.

El uso de Depo-Provera reduce los niveles séricos de estrógenos y se asocia con una pérdida estadísticamente significativa de la DMO a medida que el metabolismo óseo se acomoda a un menor nivel de estrógenos. Esta pérdida de DMO es especialmente preocupante durante la adolescencia y los primeros años de la vida adulta, un periodo crítico de acumulación ósea. La pérdida ósea es mayor a medida que aumenta la duración del uso y puede no ser completamente reversible. Se desconoce si el uso de Depo-Provera en mujeres jóvenes reducirá el pico de masa ósea y aumentará el riesgo de fractura osteoporótica en etapas posteriores de la vida.

En mujeres adultas, se observó la DMO durante un período de 2 años después de la interrupción de la inyección de Depo-Provera y la DMO media aumentó, pero siguen existiendo déficits en el total de la cadera, el cuello femoral y la columna lumbar.
En mujeres adolescentes, la disminución de la DMO parece ser totalmente reversible tras la interrupción de Depo-Provera y el aumento de la producción de estrógenos ováricos.1 La recuperación completa tardó 1,2 años en la columna lumbar, 4,6 años en el total de la cadera y 4,6 años en el cuello del fémur tras la interrupción del tratamiento. Una mayor duración del tratamiento y el tabaquismo se asociaron con una recuperación más lenta (véase la sección 5.1 Propiedades farmacodinámicas, Ensayos clínicos, Cambios de la DMO en mujeres adolescentes (12 a 18 años)).
Depo-Provera sólo debe utilizarse como método anticonceptivo a largo plazo (por ejemplo, más de 2 años) o como tratamiento para la endometriosis si otros métodos anticonceptivos o tratamientos endometriósicos son inadecuados. Debe evaluarse la DMO cuando una mujer necesite seguir utilizando Depo-Provera a largo plazo.1 En las mujeres adolescentes, la interpretación de los resultados de la DMO debe tener en cuenta la edad de la paciente y la madurez del esqueleto.1 Dado que puede producirse una pérdida de DMO en las mujeres premenopáusicas que utilizan Depo-Provera a largo plazo (más de 2 años), debe considerarse una evaluación del riesgo/beneficio, que también tenga en cuenta la disminución de la DMO que se produce durante el embarazo y/o la lactancia.1
Otros métodos anticonceptivos o tratamientos endometriósicos deben considerarse en el análisis de riesgo/beneficio para el uso de Depo-Provera en mujeres con factores de riesgo osteoporótico como:
consumo crónico de alcohol y/o tabaco;
consumo crónico de fármacos que pueden reducir la masa ósea, e.p. ej. anticonvulsivos o corticosteroides;
índice de masa corporal bajo o trastorno alimentario, p. ej. anorexia nerviosa o bulimia;
enfermedad ósea metabólica;
fuertes antecedentes familiares de osteoporosis.
Ver sección 5.1 Propiedades farmacodinámicas, Ensayos clínicos.

Oncología.

No existen estudios sobre los efectos en la DMO de dosis altas de Depo-Provera parenteral para uso oncológico.
Sin embargo, dos estudios clínicos de mujeres adultas en edad fértil y de mujeres adolescentes a las que se les administró Depo-Provera 150 mg IM cada 3 meses como anticonceptivo, demostraron disminuciones significativas de la DMO (ver sección 5.1 Propiedades farmacodinámicas, Ensayos clínicos). La disminución de los estrógenos séricos debida a Depo-Provera puede dar lugar a una disminución de la DMO en una mujer premenopáusica y puede aumentar su riesgo de desarrollar osteoporosis más adelante2.

Una evaluación de la DMO puede ser apropiada en algunos pacientes que utilizan Depo-Provera a largo plazo.2
Se recomienda que todos los pacientes tengan una ingesta adecuada de calcio y vitamina D.4

Riesgos de cáncer.

La vigilancia de casos controlados a largo plazo del uso de Depo-Provera como anticonceptivo encontró un ligero o nulo aumento del riesgo global de cáncer de mama6 y ningún aumento del riesgo global de cáncer de ovario,6 hígado7 o cuello uterino.8 Hubo un efecto prolongado de reducción del riesgo de cáncer de endometrio9 en la población de usuarias, con un riesgo relativo (RR) de 0,21 (intervalo de confianza del 95% de 0,06-0,79). Este efecto protector dura al menos 8 años tras el cese del uso de Depo-Provera.
El RR global de cáncer de mama asociado al uso de Depo-Provera parece ser de 1,2 (IC del 95%: 0,96-1,52). Sin embargo, se ha asociado un mayor RR de 2,19 (IC del 95%: 1,23-3,89)1 con el uso de Depo-Provera en mujeres cuya primera exposición al fármaco fue en los 4 años anteriores y tenían menos de 35 años. El RR aumenta en las mujeres de entre 25 y 34 años (RR de 2 (IC 95%: 1,0-3,8) y se eleva a 4,6 (IC 95%: 1,4-15,1)) en las mujeres de menos de 25 años con más de 2 años de exposición a Depo-Provera.11 El riesgo de cáncer de mama6 fue comparable en grupos similares de mujeres que utilizaron Depo-Provera o un anticonceptivo oral.
El Instituto Australiano de Salud y Bienestar11 informó, entre 1983 y 1985, de una tasa media de incidencia de cáncer de mama en mujeres australianas, de 30 a 34 años, de 20,97/100.000. Por tanto, un RR de 2,19 aumenta el riesgo posible de 20,97 a 45,92 casos por cada 100.000 mujeres. El riesgo atribuible, por lo tanto, es de 24,95 por cada 100.000 mujeres al año.
La tasa relativa global, no significativa, de cáncer cervical de células escamosas invasivo en mujeres que alguna vez usaron Depo-Provera se estimó en 1,11 (IC del 95%: 0,95-1,28). Se ha asociado un aumento estadísticamente insignificante en las estimaciones del RR de cáncer cervical de células escamosas invasivo con el uso de Depo-Provera en las mujeres que se expusieron por primera vez antes de los 35 años (RR de 1,22 a 1,28; IC del 95%: 0,93-1,70). No se observaron tendencias en el riesgo con la duración del uso o el tiempo transcurrido desde la exposición inicial o la más reciente.

Embarazos accidentales.

Los recién nacidos de embarazos accidentales que se producen de 1 a 2 meses después de la inyección de Depo-Provera pueden tener un mayor riesgo de bajo peso al nacer, lo que a su vez puede estar asociado con un mayor riesgo de muerte neonatal. El riesgo atribuible es bajo porque dichos embarazos son infrecuentes.12,13

Se observó un aumento significativo de polisindactilia y de anomalías cromosómicas entre los bebés de las usuarias de Depo-Provera, siendo las primeras más pronunciadas en las mujeres menores de 30 años. La naturaleza no relacionada de estos defectos, la falta de confirmación por parte de otros estudios, la lejana exposición preconceptual a Depo-Provera y los efectos de azar debidos a las múltiples comparaciones estadísticas, hacen improbable una asociación causal.14

Embarazo ectópico.

Al igual que con todas las formas de anticoncepción hormonal, los profesionales sanitarios deben estar alerta ante la posibilidad de un embarazo ectópico entre las mujeres que utilizan Depo-Provera y se quedan embarazadas o se quejan de dolor abdominal intenso.

Infecciones de transmisión sexual.

Depo-Provera 150 mg/mL está destinado a prevenir el embarazo. Se debe aconsejar a las mujeres que la suspensión inyectable de AMPD no protege contra las infecciones de transmisión sexual (ITS), incluida la infección por el VIH (SIDA), pero igualmente, el AMPD es una inyección estéril y, utilizado según las indicaciones, no las expondrá a infecciones de transmisión sexual. Las prácticas sexuales más seguras, incluyendo el uso correcto y consistente de preservativos, reducen la transmisión de ITS a través del contacto sexual, incluyendo el VIH.
En todas las situaciones en las que se justifique la interrupción del tratamiento, el médico debe ser consciente de la lenta eliminación de la formulación de depósito.
No se ha observado una supresión clínica de la función adrenocorticoide a niveles de dosis bajas, sin embargo, a las dosis altas utilizadas en el tratamiento del cáncer, se ha informado de una actividad similar a la de los corticoides. El MPA puede disminuir los niveles sanguíneos de la hormona adrenocorticotrófica y de la hidrocortisona. Los estudios en animales muestran que el MPA posee actividad adrenocorticoide.

Reacciones anafilácticas y anafilactoides.

Se han notificado ocasionalmente reacciones anafilácticas y anafilactoides en pacientes tratados con MPA IM.

Retención de líquidos.

Debido a que este fármaco puede causar cierto grado de retención de líquidos, las afecciones que puedan verse influidas por este factor, como la epilepsia, la migraña, el asma o la disfunción cardíaca o renal, requieren una cuidadosa observación.

Sangrado intermenstrual.

Es probable que se produzca un sangrado intermenstrual en pacientes que reciben tratamiento para la endometriosis. No se recomienda ninguna otra intervención hormonal para controlar esta hemorragia. También deben tenerse en cuenta las causas no funcionales y, en los casos de hemorragia vaginal no diagnosticada, están indicadas las medidas diagnósticas adecuadas.

Metabolismo de los carbohidratos.

Se ha observado una disminución de la tolerancia a la glucosa en algunas pacientes que reciben progestágenos. El mecanismo de esta disminución es oscuro. Por esta razón, las pacientes diabéticas deben ser observadas cuidadosamente mientras reciban el tratamiento con progestágenos.

Trastornos del SNC y convulsiones.

Las pacientes con antecedentes de depresión mental deben ser observadas cuidadosamente y el fármaco debe ser interrumpido si la depresión se repite en un grado grave.

Cambios de peso.

Hay una tendencia a que las mujeres aumenten de peso mientras reciben el tratamiento con Depo-Provera. De un peso corporal medio inicial de 61,8 kg, las mujeres que completaron 1 año de terapia con Depo-Provera ganaron una media de 2,45 kg. Las mujeres que completaron 2 años de tratamiento ganaron una media de 3,68 kg. Las mujeres que completaron 4 años ganaron una media de 6,3 kg. Las mujeres que completaron 6 años ganaron una media de 7,5 kg. El 2% de las mujeres se retiró de un ensayo clínico a gran escala debido a un aumento de peso excesivo.

Retorno de la fertilidad.

Depo-Provera tiene un efecto anticonceptivo prolongado. En un amplio estudio realizado en EE.UU. sobre mujeres que interrumpieron el uso de Depo-Provera para quedarse embarazadas, se dispone de datos sobre el 61% de ellas. Según el análisis de la tabla de vida de estos datos, se espera que el 65% de las mujeres que se quedan embarazadas puedan concebir en un plazo de 12 meses. El 83% puede concebir en un plazo de 15 meses, y el 93% puede concebir en un plazo de 18 meses desde la última inyección. La mediana de tiempo para las que conciben es de 10 meses después de la última inyección, con un rango de 4 a 31 meses, y no está relacionada con la duración del uso. No se dispone de datos para el 39% de las pacientes que interrumpieron Depo-Provera y se perdieron en el seguimiento o cambiaron de opinión.

Función hepática.

Ciertas pruebas endocrinas y posiblemente de función hepática pueden verse afectadas por el tratamiento con Depo-Provera. Por lo tanto, si dichas pruebas son anormales en una paciente que toma Depo-Provera, se recomienda repetirlas después de la retirada del medicamento. Si se desarrolla ictericia, debe considerarse la posibilidad de no readministrar Depo-Provera.

Edad de la paciente.

La edad de la paciente no constituye un factor limitante absoluto, aunque el tratamiento con progestágenos puede enmascarar el inicio del climaterio.

Exámenes patológicos.

Debe informarse al patólogo sobre el tratamiento con progestágenos cuando se presenten las muestras pertinentes.

Administración IM.

Puede producirse infiltración glútea y formación de abscesos con la administración IM. La suspensión IM no está formulada para la inyección subcutánea (véase la sección 4.2 Dosis y método de administración).

Generalidades.

Debido a la acción prolongada y a la dificultad resultante para predecir el momento de la hemorragia por deprivación tras la inyección, Depo-Provera no se recomienda para el tratamiento de la amenorrea secundaria o la hemorragia uterina disfuncional. En estas condiciones, se recomienda la terapia oral.
El MPA utilizado en el tratamiento de pacientes con cáncer puede producir síntomas cushingoides.

Uso en la insuficiencia hepática.

Ningún estudio clínico ha evaluado el efecto de la enfermedad hepática en la farmacocinética del MPA. Sin embargo, el MPA se elimina casi exclusivamente por metabolismo hepático y las hormonas esteroideas pueden ser mal metabolizadas en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3 Contraindicaciones).

Uso en insuficiencia renal.

Véase la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo, Retención de líquidos.

Uso en ancianos.

No hay datos disponibles.

Uso pediátrico.

Depo-Provera no está indicado antes de la menarquia. Se dispone de datos en mujeres adolescentes (12 a 18 años)15,16 (véase la sección 5.1 Propiedades farmacodinámicas, Ensayos clínicos). Aparte de las preocupaciones sobre la pérdida de la DMO, se espera que la seguridad y la eficacia de Depo-Provera sean las mismas para las adolescentes posmenárquicas y las mujeres adultas.1

Efectos en las pruebas de laboratorio.

Las siguientes pruebas de laboratorio pueden verse afectadas por el uso de Depo-Provera:
Niveles de gonadotrofina.
Niveles de progesterona en plasma.
Niveles de pregnanediol en orina.
Niveles de testosterona en plasma (en el hombre).
Niveles de estrógeno en plasma (en la mujer).
Niveles de cortisol en plasma.
Prueba de tolerancia a la glucosa.
Prueba de metirapona: el uso de MPA en indicaciones oncológicas también puede provocar una insuficiencia suprarrenal parcial (disminución de la respuesta del eje suprarrenal hipofisario) durante la prueba de metirapona. Por lo tanto, debe demostrarse la capacidad de la corteza suprarrenal para responder a la hormona adrenocorticotrófica antes de administrar metyrapone.
Las concentraciones de globulina fijadora de hormonas sexuales están disminuidas.
Los valores de la prueba de coagulación para la protrombina (factor II) y los factores VII, VIII, IX y X pueden aumentar.