Las impurezas de nitrosaminas se convirtieron en el centro de atención de las autoridades en julio de 2018, cuando anunciaron la retirada de medicamentos bloqueadores del receptor de la angiotensina II (ARB), conocidos como «sartanes», debido a la presencia de una impureza, la N-nitrosodimetilamina (NDMA). El Valsartán y el Losartán son los más afectados y se han retirado varios lotes de estos productos.

Desde entonces, se han conocido más casos de lotes de sustancias y productos farmacéuticos contaminados con nitrosaminas. En los EE.UU. se retiraron productos farmacéuticos que contenían la sustancia farmacológica ranitidina, un bloqueador de los receptores H2 de la histamina. Estos productos también están siendo revisados por la EMA, que ha instado a los fabricantes a analizar los productos farmacéuticos que contienen pioglitazona, un sensibilizador de la insulina, así como metformina, presente en los medicamentos para la diabetes. Varias autoridades nacionales de Canadá, Suiza y Singapur están llevando a cabo retiradas y otras revisiones.

¿Qué son las nitrosaminas?

Las nitrosaminas son una familia de impurezas cancerígenas que se forman por la reacción de aminas secundarias, amidas, carbamatos, derivados de la urea con nitrito u otros agentes nitrogenados con el nitrógeno en estado +3.

Las nitrosaminas están clasificadas por la directriz ICH M7(R1) como impurezas de clase 1, «carcinógenos mutagénicos conocidos», basándose en los datos de carcinogenicidad y mutagenicidad en roedores. La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) las clasifica como 2A – Probables carcinógenos, basándose en datos sobre una serie de especies estudiadas.

Se sabe que las nitrosaminas que se encuentran en los sartanes pueden formarse durante la producción de sartanes que contienen una estructura de anillo específica conocida como anillo de tetrazol bajo ciertas condiciones y cuando se utilizan determinados disolventes, reactivos y otras materias primas. Además, es posible que haya impurezas en algunos productos debido a la contaminación del equipo o de los reactivos utilizados en el proceso de fabricación.

¿Cuáles son las causas fundamentales identificadas actualmente para la presencia de nitrosaminas en todos los productos?

• Uso de nitrito de sodio (NaNO2), u otros agentes nitrosantes.
• Uso de materias primas contaminadas en el proceso de fabricación de API (p.p. ej., disolventes, reactivos y catalizadores).
• Utilización de materiales recuperados (p. ej., disolventes, reactivos y catalizadores).
• Utilización de materiales de partida e intermedios contaminados por nitrosamina.
• Contaminación cruzada debida a diferentes procesos que se ejecutan en la misma línea.
• Procesos de degradación de materiales de partida, intermedios y sustancias farmacológicas. Esto podría ocurrir también durante la formulación o el almacenamiento del producto acabado.
• Uso de determinados materiales de envasado.

Nuevos requisitos de ensayo

Es imperativo que los fabricantes comprendan la posible fuente de formación de nitrosaminas en su proceso de fabricación y añadan los controles adecuados para reducir la posibilidad de formación de estas impurezas cancerígenas.

La industria farmacéutica debe mirar más allá de lo obvio y comprender que la calidad de los reactivos y disolventes, incluso los que se utilizan relativamente antes en el proceso de fabricación, son críticos para asegurar la calidad de la sustancia farmacológica final.

Desde septiembre de 2019, todos los Titulares de Autorización de Comercialización (TAC) de la UE de medicamentos para uso humano se enfrentan a un nuevo requisito para revisar sus productos farmacéuticos por la posible presencia de nitrosaminas. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha enviado un aviso, a los titulares de autorizaciones de comercialización, para que revisen sus medicamentos de uso humano que contengan APIs de síntesis química sobre el riesgo potencial de contener impurezas de nitrosaminas antes de abril de 2020, incluyendo:

• Paso 1: Evaluación de Riesgos
  Los MAH deben realizar la evaluación de riesgos de sus medicamentos que contengan APIs de síntesis química.
• Etapa 2: Pruebas de confirmación
  Las pruebas de confirmación deben llevarse a cabo utilizando métodos adecuadamente validados y sensibles en los HMA deben informar inmediatamente a las autoridades competentes si las pruebas confirman la presencia de una impureza de nitrosamina, independientemente de la cantidad detectada.
• Paso 3: Cambios en la autorización de comercialización
  Los HMA deben solicitar una modificación en el momento oportuno para introducir cualquier cambio necesario, como una modificación del proceso de fabricación o cambios en las especificaciones del producto.

Otras autoridades iniciaron un enfoque equivalente, por ejemplog. Health Canada, TGA (Australia), Swissmedic.

Nuevos límites

Las agencias reguladoras están estableciendo límites provisionales basados en la ingesta diaria máxima.

Los límites se reducirán en el futuro con la expectativa de que los fabricantes garanticen la ausencia casi total de impurezas de nitrosaminas. Por ejemplo, con el sartán hay un período de transición de dos años (finaliza el 04/2021) después del cual los límites deberán ser entonces de 0,03 ppm.

¿Por qué elegir las pruebas de productos de Eurofins BioPharma?

El análisis de nitrosaminas puede ser un reto. Deben cuantificarse niveles ultrabajos de estas impurezas en matrices diversas y complejas. Los métodos desarrollados deben ser validados para cumplir con los requisitos GMP.

• Eurofins cuenta con todo el equipo necesario para cumplir con estos límites, incluyendo sistemas LC MSMS y GC MSMS.
• Eurofins tiene experiencia en el análisis de nitrosaminas, incluyendo la validación de métodos para sartanes y ranitidina, así como métodos de pruebas de cribado.
• Eurofins puede proporcionar apoyo tanto toxicológico como analítico para la evaluación de riesgos.
• Eurofins es una red de laboratorios con una amplia capacidad en múltiples emplazamientos a nivel mundial.
• Todos los laboratorios de Eurofins BPT realizan estas pruebas bajo los requisitos de las GMP.

Nuestros laboratorios están especializados en el desarrollo y la validación de métodos altamente sensibles y específicos para evaluar impurezas carcinógenas o genotóxicas en productos farmacéuticos. Nos enfrentamos regularmente a los retos de los bajos niveles de detección, las matrices difíciles y la identificación de impurezas desconocidas durante el proceso de desarrollo de métodos farmacéuticos.

Además del análisis de impurezas farmacéuticas con experiencia, podemos apoyar al MAH con evaluaciones de riesgo toxicológico. Nuestros toxicólogos experimentados llevan a cabo evaluaciones de riesgo para abordar los extraíbles & lixiviables, impurezas elementales (ICH Q3D).

Nuestra experiencia:

Eurofins BioPharma Product Testing ya ha ayudado a muchos clientes a cumplir con este nuevo requisito oportuno con servicios que cumplen con las GMP, incluyendo:

Sartanes

• Validación de métodos para sartán DS, con el LOD/LOQ más bajo posible.

Ranitidina/Metformina

• Validación de métodos para DS y DP, con LOD/LOQ <Límite provisional
• Prueba límite para el cribado de productos

Fármacos no sartanes: (medicamentos de uso humano que contienen principios farmacéuticos activos de síntesis química)

• Evaluación de riesgos y servicios de apoyo de expertos (química y toxicología)
• Métodos de cribado para apoyar la evaluación de riesgos (en cada matriz DS y/o DP)
• Métodos de pruebas de confirmación realizados con métodos adecuadamente validados y sensibles.

1Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos; «Actualizaciones de la FDA sobre las retiradas de bloqueadores de los receptores de la angiotensina II (ARB), incluidos el valsartán, el losartán y el irbesartán»; https://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm613916.htm; actualizado al 13 de noviembre de 2019.
2Consejo Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos de los Productos Farmacéuticos de Uso Humano; «ICH Harmonised Guideline – Assessment And Control Of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk, M7(R1)»; 31 de marzo de 2017, http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Multidisciplinary/M7/M7_R1_Addendum_Step_4_2017_0331.pdf
3Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer; «IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans: Smokeless Tobacco and Some Tobacco-specific N-Nitrosamines»; Volumen 89, 2007, https://monographs.iarc.fr/iarc-monographs-on-the-evaluation-of-carcinogenic-risks-to-humans-32/
4Información sobre las nitrosaminas para los titulares de autorizaciones de comercialización (EMA/189634/2019) Preguntas y respuestas sobre la «Información sobre las nitrosaminas para los titulares de autorizaciones de comercialización» (EMA/CHMP/428592/2019 Rev. 1)